傾向性評分匹配法在不良反應(yīng)信號檢測中的應(yīng)用*

王 超 吳 騁 許金芳 錢 維 葉小飛 杜文民 賀 佳

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測最主要的數(shù)據(jù)來源是自發(fā)呈報系統(tǒng)(spontaneous reporting system，SRS)，由各個地區(qū)的衛(wèi)生部門根據(jù)各自監(jiān)測到的不良反應(yīng)報告及時自發(fā)地上報得來，截止2010年該數(shù)據(jù)已達到692 904。要從如此海量而又復雜的數(shù)據(jù)中尋求信息并發(fā)現(xiàn)藥品與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，需要借助有效的數(shù)據(jù)挖掘和統(tǒng)計分析方法才能實現(xiàn)。自1998年以來，對于不良反應(yīng)信號的數(shù)據(jù)挖掘工作已成為WHO烏普薩拉監(jiān)測中心(UMC)信號檢測過程中的一項常規(guī)工作〔1〕。如今，越來越多的國家已經(jīng)在用數(shù)據(jù)挖掘工具來提取信息。比較成熟的挖掘方法包括荷蘭藥物警戒中心的報告比數(shù)比法(reporting odds ratio，ROR);英國藥品和保健產(chǎn)品管理局的綜合標準法(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency MHRA，或 MCA);WHO的貝葉斯可信神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neuralnetwork，BCPNN)和美國FDA的多項伽馬泊松收縮估計法(Multi-item gamma poisson shrinker，MGPS)等〔2－5〕。

應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘方法得出的不成比例報告僅僅是知識發(fā)現(xiàn)過程的第一步。對分析觀察性研究的數(shù)據(jù)，一個最大的阻礙就是可能存在可測量的或不可測量的混雜，進而扭曲或遮蔽了真實的內(nèi)部關(guān)聯(lián)〔1〕。在ADR監(jiān)測工作中，目前大多情況仍是在基線不均衡的狀態(tài)下分析SRS數(shù)據(jù)。如老年人服用某種藥品發(fā)生的某不良反應(yīng)概率更高，但在SRS數(shù)據(jù)中某段時間內(nèi)上報的老年人很多，因此在沒有將年齡均衡的情況下得出的該藥和不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)是不可信的。如果能有效控制其中可能存在的混雜因素，將會使不同特征的數(shù)據(jù)具有可比性，從而更好地挖掘出數(shù)據(jù)間隱藏的信息。對于分層、匹配或多元回歸等傳統(tǒng)的去除混雜的方法，當面對像SRS這樣混雜因素較多的數(shù)據(jù)時，若同時分析這些混雜因素會出現(xiàn)過度分層或過匹配的現(xiàn)象，logistic回歸在自變量較多的情況下也會出現(xiàn)共線性等問題〔6〕。傾向性評分法(propensity score，PS)作為一種均衡基線的新方法〔7〕經(jīng)Rosenbaum和Rubin于上世紀80年代提出后引起了廣泛關(guān)注，主要應(yīng)用于觀察性和臨床非隨機化數(shù)據(jù)的研究。本文將介紹應(yīng)用PS匹配法對SRS數(shù)據(jù)進行混雜偏倚矯正并探討其適用性與效果。

原 理

1.PS的基本原理

Rosenbaum 和 Rubin 把傾向性評分定義為〔7－8〕:在可觀察的協(xié)變量(Xi)條件下，研究對象i(i=1，2，…，N)接受某種處理(或暴露)因素(Zi=1)而非對照因素(Zi=0)的條件概率，計算公式為:

可將公式進一步轉(zhuǎn)化為:

這里的e(x)就是傾向性評分?？梢钥闯?，PS概括了所有協(xié)變量的作用并整合為一個綜合的分值。因此如果處理和對照有近似的PS值，我們就可以認為他們在這個具體的PS水平上是均衡可比的。

2.PS的應(yīng)用

通過PS去除混雜主要包括以下幾個步驟〔9－10〕:第一，建立一個模型來估計傾向性評分值;第二，評價模型的適用性;第三，通過合適的方法應(yīng)用傾向性評分值估計處理(或暴露)因素的作用。通常應(yīng)用PS的方法主要為匹配，分層和回歸矯正。這三種方法計算PS的過程是相同的，待PS估算后就可應(yīng)用不同的方法來處理。傾向性評分分層法和回歸矯正法簡單易行，其中分層法應(yīng)用較廣，它是將所得的PS值分成若干層，一般分五層就能降低90%以上的偏倚〔11－12〕，再在每一層里進行處理效果的估計，之后加權(quán)這五層的估計值就能得到矯正混雜后的總結(jié)果。許多研究表明〔13－14〕，PS匹配法近年來受到更多的關(guān)注，是一種最能均衡各組之間分布與構(gòu)成的方法。并且由于SRS特點，對照組的人群數(shù)量遠遠大于處理組，此時更適合采用匹配的方法分析PS〔7〕。因此本研究將采用傾向性評分匹配法來處理SRS的數(shù)據(jù)。

資料和方法

1.模擬試驗

為了驗證PS應(yīng)用在SRS中的可行性，本文首先在模擬數(shù)據(jù)集中進行了探討。模擬數(shù)據(jù)集根據(jù)Brookhart〔15〕的模擬多變量數(shù)據(jù)方法以及SRS自身的特點產(chǎn)生:

首先，利用正態(tài)分布離差隨機數(shù)RANNOR，模擬SRS年齡的變量生成連續(xù)協(xié)變量X1，利用二項分布隨機數(shù)RANBIN模擬性別生成二分類協(xié)變量X2，并且X1，X2相互獨立。

其次，在X1，X2變量下，應(yīng)用logistic回歸產(chǎn)生暴露變量 Drug1、Drug2、Drug3、Drug4。暴露模型如下:

最后，以 X1、X2、Drug1、Drug2、Drug3、Drug4為自變量，應(yīng)用logistic回歸生成二分類結(jié)果變量ADR，模型如下:

基于模擬數(shù)據(jù)，通過 ROR、PRR、BCPNN〔2－5〕三種方法分別挖掘數(shù)據(jù)，并根據(jù)其各自的標準閾值進行過濾篩選。選擇所有挖掘方法均能檢測出的可疑組合進行下一步的PS矯正。將PS匹配法應(yīng)用于SRS主要分以下幾步:

第一，應(yīng)用logistic回歸納入候選協(xié)變量建立模型，得出每個個體的傾向性評分值。在選擇協(xié)變量時，我們應(yīng)該盡量選取既與某藥因素有關(guān)又與某不良反應(yīng)變量有關(guān)的協(xié)變量納入模型〔15〕，并且根據(jù)C統(tǒng)計值判斷模型的適用性。

第二，將包含有傾向評分的全部觀察對象按是否服用某藥劃分為兩個數(shù)據(jù)集，再依次從用藥組選出一個個體，并從對照組找出和該個體的PS值最為接近的全部個體(小于所規(guī)定的選擇標準)，再隨機從這些選定的對象中抽取一個作為對照。就這樣直至符合選擇標準的觀察對象全部抽取。

第三，按照抽取好的樣本再次通過統(tǒng)計算法(如ROR、PRR)等分析某藥和某不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)〔16〕。具體步驟如圖1所示。匹配方法通過SAS9.1.3編程實現(xiàn)，本文參考 Parsons的貪婪法進行1∶1匹配〔17〕。

圖1 應(yīng)用PS均衡SRS數(shù)據(jù)的具體步驟

2.實例應(yīng)用

實際數(shù)據(jù)來自于上海市2009年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心SRS的報告，共24 297例。數(shù)據(jù)集的初步清理包括，根據(jù)國家衛(wèi)生部發(fā)布的常用處方藥品通用名錄規(guī)范和編碼藥品的通用名稱，并采用MedDRA14.0中文版的優(yōu)先級(PT)規(guī)范了ADR名稱。應(yīng)用PS均衡混雜協(xié)變量的方法與模擬試驗類似，此處不再贅述。

3.統(tǒng)計軟件

應(yīng)用SAS9.1.3軟件實現(xiàn)SRS數(shù)據(jù)的模擬、PS匹配、logistic回歸模型的建立、χ2檢驗和t檢驗等。

結(jié) 果

1.模擬試驗結(jié)果

模擬試驗產(chǎn)生1000例數(shù)據(jù)，其中結(jié)果變量模型參數(shù):β0ADR= －12.458，β1ADR=1.125，β2ADR=2.979，β3ADR=6.362，β4ADR=6.467。Drug1 的 OR=193.268，Drug2的 OR=216.613;Drug3、Drug4的 OR值約為1，沒有進入模型。具體結(jié)果如表1所示，可以看出Drug1-ADR、Drug2-ADR組合為真陽性信號，PS匹配前后的信號值變化不大，而假陽性的 Drug3-ADR、Drug4-ADR在PS前的信號值較強，但在考慮了基線均衡后便無信號產(chǎn)生。

表1 模擬的四個Drug-ADR組合在PS均衡協(xié)變量前后挖掘算法值的變化

2.實際應(yīng)用結(jié)果應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘算法對09年上海市的SRS數(shù)據(jù)分析，將初步得到的可疑組合按信號值大小排列，其中部分組合如表2所示。

表2 四種數(shù)據(jù)挖掘算法對上海市09年SRS初步挖掘結(jié)果舉例

在表2中列出的可疑組合除“喹硫平－閉經(jīng)”外，其他均有說明書及文獻支持，為加強此組合的可信性，我們應(yīng)用SRS現(xiàn)存的基線協(xié)變量信息，通過傾向性評分法來對其進一步分析。通過專業(yè)知識和變量選擇策略〔15〕，我們從喹硫平組和非喹硫平組(對照組)的原始數(shù)據(jù)中選擇了年齡、體重、性別、ADR發(fā)生時間和是否有合并用藥等協(xié)變量納入模型。對年齡以國際通用的標準(WONCA)〔18〕劃分成八個等級:＜1 歲，1 ～4 歲，5～14歲，15～24歲，25～44歲，45～64歲，65～74歲，＞75歲。ADR發(fā)生時間按照季節(jié)性劃分為四段。此外，根據(jù) Rubin的理論，當 C-statistics在 0.65到0.85時為判定模型較好的標準〔19〕。該模型的C-statistics=0.750，因此擬合效果較好，待估算PS之后進行匹配。表3為比較對PS值進行匹配前后協(xié)變量在組間的分布情況。如表3所示，除性別外其他四個協(xié)變量在PS匹配前兩組中的分布都是不均衡的P＜0.05，差異均有統(tǒng)計學意義;當進行PS匹配后，協(xié)變量在兩組間的分布達到均衡，P＞0.1。再將匹配后的數(shù)據(jù)用三種挖掘算法分析喹硫平與閉經(jīng)的關(guān)系。表4則展示了三種信號挖掘算法在PS匹配之后，其可疑信號值均顯著降低，信號消失。

表3 PS匹配前后喹硫平組與其他藥品組間協(xié)變量分布的均衡性

表4 三種數(shù)據(jù)挖掘方法在PS匹配前后計算“喹硫平-閉經(jīng)”組合的信號值

討 論

數(shù)據(jù)挖掘方法提供的自動信號產(chǎn)生過程對藥品安全性的監(jiān)測起到了關(guān)鍵的作用。但由于SRS數(shù)據(jù)量巨大和藥品上市后的一些限制，導致這些方法因不能有效的體現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)中的所有信息而產(chǎn)生諸多假陽性。傾向性評分法的優(yōu)點在于〔17〕:首先，它能將多個協(xié)變量綜合為一個值來分析，既能避免了過度分層和過分匹配等問題，同樣也避免了自變量間的共線性;其次能使估計PS前后的不均衡程度更明顯，因為當我們應(yīng)用傳統(tǒng)的回歸模型矯正混雜時，這種不均衡程度經(jīng)常被掩蓋。再者，PS簡化了多重結(jié)果需要考慮的事項，因為傾向性評分僅僅估計一次就可以分別的由每個結(jié)果所應(yīng)用。此外，用標準的統(tǒng)計軟件來實施會相對簡單易懂。本研究在進行混雜協(xié)變量矯正之前，三種數(shù)據(jù)挖掘方法均對“喹硫平-閉經(jīng)”組合提示為可疑信號，其協(xié)變量除了性別外，年齡、體重、是否合并用藥和不良反應(yīng)發(fā)生時間在兩組間分布都不均衡，待矯正之后便無信號產(chǎn)生。經(jīng)分析原始數(shù)據(jù)及詳細查閱咨詢后得知，由于喹硫平組中有較多合并用藥，其多數(shù)為奮乃靜等傳統(tǒng)的抗精神病類藥品，他們一定程度上會引起高催乳素血癥〔20〕，繼而可能出現(xiàn)閉經(jīng)。而喹硫平乃新一代抗精神病類藥品，許多實驗證明其導致高催乳素血癥及閉經(jīng)的可能性很小。因此，不能忽略合并用藥因素來單獨分析喹硫平與閉經(jīng)反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。

然而一些不足也難以避免:一方面，如同傳統(tǒng)的矯正方法不能去除非觀察性的偏倚，此方法也不能去除由這種混雜導致的偏倚;另一方面，如果協(xié)變量選擇不恰當會降低效能，例如只選擇與處理因素有關(guān)而與結(jié)果無關(guān)的協(xié)變量有時會降低估計的效能，甚至會增加偏倚，但如果樣本量足夠大，即使協(xié)變量的選擇不當也不會受到較大影響〔17，19，21〕。

PS應(yīng)用于SRS中還存在一定的阻礙。由于SRS屬于觀察性研究的數(shù)據(jù)，不能保證每種藥品的用藥人數(shù)都足夠，樣本量太少會導致PS效能降低甚至無法分析;其次是自發(fā)上報的數(shù)據(jù)都會存在漏報問題，如果納入模型的協(xié)變量有缺失數(shù)據(jù)，勢必會影響模型擬合效果，此時必須將缺失數(shù)據(jù)進行填補后再納入分析。目前，SRS中的現(xiàn)有信息并沒有完全的應(yīng)用于藥品安全性研究中，在不改變挖掘算法截斷值的條件下要減少假陽性信號的產(chǎn)生，就必須添加更多的混雜因素進行分析〔6〕。若能將現(xiàn)有的信息全部運用使基線均衡，再得出的信號值其可信性就會顯著提高，進而為專家評價其信號關(guān)聯(lián)提供更多有力可靠的證據(jù)。相信隨著PS的不斷改進和SRS數(shù)據(jù)質(zhì)量的逐步提高，傾向性評分法將會成為均衡SRS數(shù)據(jù)的有力工具。

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