外用他克莫司與鹵米松自身對照和聯(lián)合治療白癜風臨床療效分析

曹永萍，戴輝，許愛娥

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，杭州310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市第三人民醫(yī)院，杭州310009）

白癜風是一種病因不明的色素障礙性疾病，表現(xiàn)為色素減退、色素脫失，發(fā)病率在0.38%～0.5%之間，對患者美觀和心理造成很大影響[1]。目前，白癜風的外用制劑有糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑及中藥制劑等。我們對糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑外用制劑治療白癜風療效進行了自身對照研究。

1 病例和方法

1.1 病例 入選標準：臨床診斷為白癜風，根據(jù)全國色素病學(xué)組指定的標準分型、分期。年齡<60歲，男女不限。皮損面積<體表面積10%，不伴有其他系統(tǒng)性疾病，近2個月未接受過藥物治療。入選病例均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料 35例患者，男16例，女19例，年齡3～56歲，病程1個月～20年。局限性10例，散在性17例，節(jié)段型7例，肢端型1例。進展期21例，穩(wěn)定期14例，有家族史5例。他克莫司皮損靶面積（0.75～78）cm2，鹵米松皮損靶面積（0.25～27）cm2。

8例患者采用他克莫司與鹵米松聯(lián)合治療，其中男3例，女5例，年齡13～40歲，病程3個月～20年，均無家族史，皮損面積3～25 cm2。局限性6例，節(jié)段型2例；穩(wěn)定期4例，進展期4例；面頸部7例，軀干1例。

1.3 方法 采用隨機開放性自身對照臨床試驗，35例選擇對稱或者相近部位皮損，一處靶皮損0.1%他克莫司軟膏（Fujisawa Healthcare，Inc.）2 次 /d 外用，另一處給予鹵米松（香港澳美制藥廠）外用1次/d，鹵米松采用2周停1周的間歇療法。另外選擇8例給予他克莫司與鹵米松聯(lián)合治療，他克莫司2次/d，鹵米松1次/d，鹵米松采用2周停1周的間歇療法。治療前后測量皮損面積并拍照，用于療效對照。根據(jù)患者復(fù)診時間記錄皮損情況。皮損面積以最大直徑×最小直徑計算（單位為cm2）。在共聚焦激光掃描顯微鏡下觀察靶皮損改變。

1.4 判定標準 治療前后對靶皮損進行拍照。根據(jù)文獻[2]進行療效判定，痊愈：白斑全部消退，恢復(fù)正常膚色；顯效：白斑部分消退或縮小，復(fù)色面積≥50%皮損面積；好轉(zhuǎn)：復(fù)色面積為10%～49%；無效：白斑無色素再生或范圍擴大（復(fù)色面積<10%皮損面積）。有效率=（痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。顯效率=（痊愈+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件，用Chi-Square檢驗等方法進行相關(guān)統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 采用隨機開放性自身對照，他克莫司組痊愈率11.42%，顯效率40%，有效率為60%；鹵米松組痊愈率17.14%，顯效率為45.71%，有效率為65.71%，有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1、表1。聯(lián)合治療組有效率62.5%，顯效率37.5%，未見痊愈者。聯(lián)合治療與兩種藥物單用治療有效率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 各組例數(shù)與有效率 例

2.2 起效時間 自身對照組多數(shù)患者認為兩種藥物起效時間相近，起效時間在2～8周，2例鹵米松組起效早于他克莫司組。聯(lián)合治療組起效時間也在2～8周。

2.3 療效與病程的關(guān)系 35例患者中，病程≤12個月者有18例，他克莫司組痊愈率為16.67%（3/18），顯效率為 55.56%（10/18）；鹵米松組痊愈率為 22.22%（4/18），顯效率為 50%（9/18）；他克莫司組與鹵米松組有效率相同均為72.22%。病程>12個月者有17例，他克莫司組痊愈率為5.8%，顯效率為23.52%，有效率為47.06%；鹵米松組痊愈率為11.76%，顯效率為41.18%，有效率為58.82%。兩種藥物的痊愈率、顯效率、有效率在病程≤12個月均高于病程>12個月患者。他克莫司與鹵米松治療病程≤12個月的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療病程>12個月的有效率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。兩藥聯(lián)合組病程≤12個月者3例，其中 1例有效，2例無效；病程>12個月者有5例，3例顯效，1例有效，1例無效。

2.4 療效與分期的關(guān)系 35例患者，進展期21例，他克莫司組與鹵米松組痊愈率、顯效率及有效率均相同，分別為14.29%、57.14%和76.16%。穩(wěn)定期14例，他克莫司組痊愈率為7.14%，顯效率14.29%，有效率為35.71%；鹵米松組痊愈率為21.43%，顯效率為28.57%，有效率為50%。他克莫司與鹵米松治療進展期和穩(wěn)定期白癜風有效率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩藥聯(lián)合治療組中，進展期4例均取得50%以上的復(fù)色；穩(wěn)定期4例中1例有效，3例無效。

2.5 皮損面積變化量 治療有效的患者中，完成2個月、4個月回訪的10例，他克莫司組皮損平均變化量（2次回訪面積差值）分別為4.015cm2和2.975 cm2，鹵米松組為3.327 cm2和1.362 cm2。完成6個月回訪的3例在2個月、4個月及6個月時變化量平均值為他克莫司 1.78 cm2、0.4 cm2和 0.04 cm2，鹵米松組為 1.1 cm2、0.89 cm2及 0.07 cm2。

2.6 共聚焦激光掃描顯微鏡（confocal laser scanning microscope,CLSM）下 白癜風皮損在肉眼下觀察為色素脫失斑，在CLSM下可見，色素環(huán)部分或者完全缺失，色素含量明顯降低。我們選擇部分病例，在CLSM下觀察靶皮損復(fù)色情況。在肉眼觀察的他克莫司和鹵米松治療有效病例中，通過CLSM可見：皮損處基底層數(shù)量不一的高折光度樹突狀細胞，分布于毛囊或毛囊之間，見圖2；治療無效的病例在CLSM可見：基底層色素完全缺失，未見高折光度樹突狀細胞生成，見圖3。

2.7 不良反應(yīng) 他克莫司處2例出現(xiàn)痤瘡，2例輕微的燒灼感，鹵米松處未見不良反應(yīng)。兩者聯(lián)合用藥未見不良反應(yīng)。

2.8 復(fù)色模式 在43例患者中，復(fù)色模式多為邊緣型復(fù)色，他克莫司處20例，鹵米松處為22例，有1例在他克莫司和鹵米松對照皮損處均出現(xiàn)混合型復(fù)色。聯(lián)合治療均為邊緣型復(fù)色。

3 討論

白癜風是一種原發(fā)性的局限性或泛發(fā)性皮膚色素脫失性疾病，發(fā)病機制不明。0.05%鹵米松乳膏屬于強效糖皮質(zhì)激素外用藥，可抑制引起黑素細胞破壞的免疫反應(yīng)，使黑素恢復(fù)。外用他克莫司（FK506）進入細胞后，先與其受體蛋白FKBP結(jié)合為FK506-FKBP復(fù)合物，后者與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶高親和性結(jié)合并抑制其活性，從而抑制其誘導(dǎo)的活性T淋巴細胞核因子（NF-AT）去磷酸化，從而抑制各種T細胞炎癥因子的表達，這是他克莫司治療白癜風的免疫學(xué)機制[3]。

在這項研究中，35例患者通過隨機自身對照試驗結(jié)果顯示局部外用他克莫司軟膏與鹵米松軟膏治療白癜風的療效相當（P=0.907）。這個結(jié)果與之前的研究是一致的：Lepe等[4]通過隨機雙盲試驗對照0.1%他克莫司與0.05%氯倍他索治療兒童白癜風的療效，認為他克莫司治療白癜風與氯倍他索同樣有效。Choi等[5]的研究顯示免疫抑制劑與局部外用糖皮質(zhì)激素療效相當。而兩藥聯(lián)合并沒有提高顯著有效率。還需要大樣本隨機雙盲對照試驗進一步證實。

兩藥物治療病程≤12個月患者療效相當（P=0.892），治療病程>12個月患者，鹵米松有效率高于他克莫司，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.747）。兩藥聯(lián)合治療病程>12個月者療效好于病程≤12個月者，聯(lián)合治療對于病程較長者療效好。早期白癜風（≤6個月）皮損表皮中含有少量破壞的黑素細胞，病程較長（≥1年）皮損表皮中黑素細胞和黑素顆粒幾乎完全缺失。Choi等[5]認為黑素細胞缺失是進行性的，早期治療可以盡可能恢復(fù)破壞的黑素細胞。在此次試驗中，他克莫司與鹵米松治療病程≤12個月患者療效均優(yōu)于治療病程>12個月患者。

兩藥物治療進展期白癜風療效是相同的，對于穩(wěn)定期白癜風，鹵米松療效優(yōu)于他克莫司，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.741）。聯(lián)合治療對進展期的白癜風皮損有較好的療效，在Choi等[5]的研究中他克莫司起效時間短于激素起效時間。在我們的研究中，兩藥物起效時間相近。Lan[6]在其研究中認為，體外實驗中他克莫司處理過的角質(zhì)形成細胞上清液可以明顯提高體外培養(yǎng)的黑素細胞的增殖，還可以明顯增加干細胞因子濃縮物和金屬蛋白酶-9的活性?？赡苁撬四酒鹦Э斓脑?。但在我們的研究中，有2例鹵米松起效早于他克莫司，在以后的研究中還需要進一步觀察。

兩種藥物治療的皮損面積變化量均呈下降趨勢。對于治療白癜風皮損的初期，皮損縮小明顯，皮損面積變化量大，繼續(xù)治療有效，但是皮損面積變化量減小，復(fù)色區(qū)域穩(wěn)定。這與Lubaki等[7]在其研究提出他克莫司治療白癜風復(fù)色三個時期是一致的，這三個時期分別為：觸發(fā)復(fù)色期、快速復(fù)色期和復(fù)色穩(wěn)定期，復(fù)色在前4個月觸發(fā)，快速復(fù)色期為1個月，復(fù)色穩(wěn)定期是一個復(fù)色持久時期。

白癜風皮損在CLSM下可見，色素環(huán)部分或者完全缺失，色素含量明顯降低。我們在研究中發(fā)現(xiàn)，藥物治療有效的皮損基底層可見高折光度的樹突狀細胞，而無效的皮損基底層未見高折光度樹突狀細胞。Ardigo等[8]在CLSM下研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過窄波中波紫外線治療的白癜風皮損處基底層，可以看到大的、明亮的雙極或多極的細胞，經(jīng)證實為黑素細胞。因此，本研究中所見的樹突狀細胞為黑素細胞。他克莫司處有2例出現(xiàn)丘疹性毛囊炎，2例輕微的燒灼感，均不影響繼續(xù)治療。局部長期應(yīng)用激素可出現(xiàn)局部毛囊性丘疹、皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應(yīng)。本研究中鹵米松采用間歇療法，減少使用頻率，1次/d，用2周停1周，患者機體耐受性較好，未見不良反應(yīng)。

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