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    鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑的穩(wěn)定性研究

    2012-12-03 02:35:00王東興錢秋玉孫建緒高永良張振清北京軍區(qū)總醫(yī)院63臨床部藥械科北京049軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所北京00850
    關(guān)鍵詞:實驗

    王東興,錢秋玉,孫建緒,高永良,張振清 (. 北京軍區(qū)總醫(yī)院63臨床部藥械科,北京 049;. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所,北京 00850)

    用于全身系統(tǒng)疾病的治療,鼻腔給藥具有起效快、無首過消除作用、無損傷、使用方便等特點[1-2],近年來發(fā)展迅速。嘔吐患者常常因惡心、嘔吐而不適合口服給藥,影響止吐藥物口服給藥的療效,因此,止吐藥物的鼻腔給藥日益受到重視[3]。鹽酸格拉司瓊是選擇性5-羥色胺3受體拮抗劑,目前國內(nèi)外已上市劑型有片劑、口服溶液劑和注射劑,用于預(yù)防和治療放化療引起的惡心和嘔吐以及各種手術(shù)后的惡心和嘔吐[4]。根據(jù)止吐藥物適合通過鼻腔給藥的特點[3],我們開發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家二類新藥—鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑,并已申請中國發(fā)明專利并獲得授權(quán)[5],目前正在進(jìn)行臨床試驗。在該制劑開發(fā)過程中,我們按照國家新藥研究的有關(guān)規(guī)定對其穩(wěn)定性進(jìn)行了研究,現(xiàn)報道如下。

    1 材料

    1.1 儀器

    UV-160A紫外可見分光光度計(SHIMADZU);tspP2000型高效液相色譜儀,tspUV1000型紫外檢測器,tsp4600型積分儀;pH計(HANNA HI931410);萬分之一電子分析天平(Sartorius)。

    1.2 藥品與試劑

    鹽酸格拉司瓊原料藥(太極集團(tuán),純度99.9%,批號000815005);羥苯乙酯(分析純,Sigma,批號54H3472);鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑(自制,批號010416、010417、010418);甲醇(色譜純,邯鄲四友生物科技有限公司);無水乙酸鈉(分析純,溫州市試劑化工廠,批號961105);三乙胺(分析純,天津市化學(xué)試劑六廠,批號980715)。

    2 方法

    2.1 穩(wěn)定性分析方法的建立

    2.1.1 含量測定方法 色譜條件:Phenomenex prodigy ODS(3)色譜柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm),流動相為甲醇-0.05 mol·L-1醋酸鈉緩沖液(50∶50,含0.25%三乙胺,冰醋酸調(diào)pH值至6);流速 1 mL·min-1;檢測波長 301 nm;進(jìn)樣量 20 μL; 柱溫為30 ℃。

    方法精密度:分別配制鹽酸格拉司瓊的低(1 μg·mL-1)、中(5 μg·mL-1)、高(10 μg·mL-1)濃度溶液,分別連續(xù)進(jìn)樣5次,記錄色譜峰面積,分別計算三種濃度的色譜峰面積的RSD值。

    鹽酸格拉司瓊工作液的穩(wěn)定性:分別配制鹽酸格拉司瓊的低(1 μg·mL-1)、中(5 μg·mL-1)、高(10 μg·mL-1)濃度溶液,分別在不同時間間隔進(jìn)樣,記錄色譜峰面積,分別計算三種濃度的色譜峰面積的日內(nèi)差、日間差。

    線性范圍:配制100 μg·mL-1的鹽酸格拉司瓊儲備液,分別稀釋成0.2、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0 μg·mL-1的濃度,進(jìn)樣并記錄峰面積,以濃度對峰面積進(jìn)行線性回歸,求得回歸方程和相關(guān)系數(shù)。

    方法的回收率實驗:按照鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑的處方,以102 μg·mL-1的鹽酸格拉司瓊儲備液和3.1 μg·mL-1的防腐劑儲備液制備低(1 μg·mL-1)、中(5 μg·mL-1)、高(10 μg·mL-1)三個濃度的鹽酸格拉司瓊?cè)芤海渲蟹栏瘎┖烤鶠?.155 μg·mL-1,按含量測定方法測定鹽酸格拉司瓊含量,計算回收率。

    2.1.2 鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑有關(guān)物質(zhì)檢查 鹽酸格拉司瓊分解產(chǎn)物干擾試驗:分別以水、0.1 mol·L-1HCl、0.1 mol·L-1NaOH和3%H2O2為溶劑配制200 μg·mL-1的鹽酸格拉司瓊?cè)芤?,灌封? mL安瓿中,其中,3%H2O2為溶劑者置于40 ℃烘箱中,其余放入100 ℃烘箱中,分別于不同時間取樣,按照含量測定的HPLC方法進(jìn)樣,考察其分解情況及分解產(chǎn)物與鹽酸格拉司瓊色譜峰的分離情況。

    鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑有關(guān)物質(zhì)檢查:按中國藥典2000版(二部)附錄V D中主成分自身對照法進(jìn)行。

    2.2 鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑穩(wěn)定性實驗

    2.2.1 鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑穩(wěn)定性樣品的制備制備批號分別為010416、010417、010418的鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑各100瓶,用于穩(wěn)定性實驗,檢測各批樣品的pH值、外觀、含量及有關(guān)物質(zhì)。

    2.2.2 加速實驗 將三個批號的鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑置于40 ℃烘箱中,分別于第1、2、3、6月取樣,進(jìn)行穩(wěn)定性實驗各考察指標(biāo)的檢測。

    2.2.3 室溫長期留樣 將三個批號的鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑置于室溫環(huán)境中,分別于第3、6、9、12、18、24、36月取樣,進(jìn)行穩(wěn)定性實驗各考察指標(biāo)的檢測。

    3 結(jié)果

    3.1 穩(wěn)定性分析方法的建立

    3.1.1 含量測定方法 方法精密度:鹽酸格拉司瓊的低(1 μg·mL-1)、中(5 μg·mL-1)、高(10 μg·mL-1)濃度溶液分別進(jìn)樣后的色譜峰面積平均RSD值為0.61%(n = 15),方法的精密度良好。

    鹽酸格拉司瓊工作液的穩(wěn)定性:鹽酸格拉司瓊的低(1 μg·mL-1)、中(5 μg·mL-1)、高(10 μg·mL-1)濃度溶液分別進(jìn)樣后的色譜峰面積日內(nèi)差RSD值< 1.17%,日間差RSD值 < 1.67%,工作液穩(wěn)定性良好。

    線性范圍:鹽酸格拉司瓊?cè)芤涸?.2 ~ 20.0 μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)對色譜峰面積的回歸方程如下:Y = 89 061.701 7X – 4 686.669 7,r = 0.999 96(n = 3),藥物濃度與色譜峰面積之間線性關(guān)系良好。

    方法的回收率實驗:低(1 μg·mL-1)、中(5 μg·mL-1)、高(10 μg·mL-1)三個濃度的鹽酸格拉司瓊?cè)芤旱幕厥章史謩e為(100.98±1.25)%、(100.43±0.82)%、(100.83±0.71)%,表明該測定方法準(zhǔn)確,回收率符合含量測定的要求。

    鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑的含量測定方法:精密吸取鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑溶液1 mL于50 mL容量瓶中,加水至刻度,搖勻,精密吸取該溶液1 mL于10 mL容量瓶中,加水至刻度,搖勻,作為供試品溶液;另取鹽酸格拉司瓊對照品,精密稱取適量,用水溶解并定量稀釋成每1 mL中約含5 μg(以格拉司瓊游離堿計)的溶液,作為對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標(biāo)法以峰面積計算,即得。

    3.1.2 鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑有關(guān)物質(zhì)檢查 鹽酸格拉司瓊分解產(chǎn)物干擾實驗:在中性、酸性、堿性和氧化條件下,鹽酸格拉司瓊均產(chǎn)生一個分解產(chǎn)物,其色譜峰在色譜圖中的保留時間均相同,并且與鹽酸格拉司瓊色譜峰分離良好。鹽酸格拉司瓊在3%H2O2中分解最快,其次為0.1 mol·L-1NaOH溶液和0.1 mol·L-1HCl溶液,在水中最穩(wěn)定。鹽酸格拉司瓊在0.1 mol·L-1NaOH溶液中的分解產(chǎn)物色譜圖見圖1。因此,在該色譜條件下,鹽酸格拉司瓊分解產(chǎn)物不會干擾鹽酸格拉司瓊的含量測定,該方法適合于鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑的穩(wěn)定性分析。

    圖1 鹽酸格拉司瓊在0.1 mol·L-1NaOH溶液中的分解產(chǎn)物色譜圖1 – 分解產(chǎn)物;2 – 鹽酸格拉司瓊Fig 1 Chromatogram of degradation products of granisetron hydrochloride in 0.1 mol·L-1NaOH solution1 – degradation products; 2 – granisetron hydrochloride

    鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑有關(guān)物質(zhì)檢查:精密吸取鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑溶液0.5 mL于25 mL容量瓶中,加水至刻度,搖勻,作為樣品溶液;精密吸取樣品溶液1 mL于100 mL容量瓶中,加水至刻度,搖勻,作為對照溶液;在鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑穩(wěn)定性分析方法的色譜條件下,首先取上述對照溶液進(jìn)樣,記錄鹽酸格拉司瓊色譜峰的峰面積,再取上述樣品溶液進(jìn)樣,記錄色譜峰至鹽酸格拉司瓊色譜峰保留時間的兩倍,除溶劑峰和鹽酸格拉司瓊色譜峰外的雜峰峰面積之和應(yīng)小于對照溶液的鹽酸格拉司瓊色譜峰的峰面積。

    3.2 鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑穩(wěn)定性實驗

    3.2.1 穩(wěn)定性樣品的檢測結(jié)果 具體見表1。

    表1 鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑穩(wěn)定性樣品測定結(jié)果Tab 1 Test results of granisetron hydrochloride nasal spray samples for stability study

    3.2.2 加速實驗 加速實驗結(jié)果表明:三批樣品在40℃、RH75%下放置6個月,外觀、pH值、主藥含量、有關(guān)物質(zhì)檢查等均符合規(guī)定。 0天和6個月的結(jié)果見表2。

    3.2.3 室溫長期留樣觀察 室溫長期留樣36個月的實驗結(jié)果表明:三批樣品外觀、pH值、主藥含量、有關(guān)物質(zhì)檢查等均符合規(guī)定。0天和36個月的結(jié)果見表3。

    表2 鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑加速實驗結(jié)果Tab 2 Results of accelerated test on granisetron hydrochloride nasal spray

    表3 鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑室溫長期留樣實驗結(jié)果Tab 3 Results of long term observation on granisetron hydrochloride nasal spray

    4 討論

    對于嘔吐患者來說,口服給藥依從性較差,而注射給藥不僅需要專業(yè)的人員和特定的環(huán)境,對人體還會產(chǎn)生一定的損傷,因此,止吐藥的新給藥途徑研究日益受到重視,其中,鼻腔給藥途徑尤為引人注目[3]。鹽酸格拉司瓊的新給藥途徑研究有鼻腔給藥[6-10]和透皮給藥[11]的文獻(xiàn)報道,以鼻腔給藥的報道居多。

    上述報道多為鹽酸格拉司瓊鼻腔給藥的藥物動力學(xué)及藥效學(xué)方面的研究,而要將其開發(fā)成新藥并應(yīng)用于臨床,制劑學(xué)的研究不可或缺。穩(wěn)定性研究作為新藥研究中制劑學(xué)研究的重要內(nèi)容之一,對于保證藥品質(zhì)量具有重要意義,故而我們對鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了系統(tǒng)研究。經(jīng)過6個月的加速實驗和36個月的長期留樣觀察,鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑的外觀、pH值、主藥含量、有關(guān)物質(zhì)等各項考察指標(biāo)均符合規(guī)定,該制劑穩(wěn)定性良好。鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑的穩(wěn)定性研究國內(nèi)外尚未見報道,本研究可為同類研究提供參考。本文結(jié)果還可為將來鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑之上市產(chǎn)品的有效期制定提供參考,但上市產(chǎn)品的有效期仍要以實際大生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性研究后確定。

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