住院患者首次服用二甲雙胍的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與分析

馬 亮，王 波，孫鳳彥，熊 娜，黃清杰，湯智慧，朱 曼，陳 超，郭代紅

（1. 解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2. 第二炮兵后勤部禮士路門(mén)診部，北京 100820；3.解放軍261醫(yī)院，北京 100094；4.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730051）

二甲雙胍是2型糖尿病患者的一線(xiàn)治療藥物，其常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）是胃痛、胃脹和腹瀉等[1]，不同劑型、劑量的二甲雙胍ADR發(fā)生率可能不同[2]。本文對(duì)二甲雙胍所致不良反應(yīng)的發(fā)生特點(diǎn)及其臨床表現(xiàn)進(jìn)行調(diào)研，并對(duì)內(nèi)分泌科ADR集中監(jiān)測(cè)模式進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，以期了解該院內(nèi)分泌科常用藥物二甲雙胍引起ADR的發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)，更好地改進(jìn)和開(kāi)展ADR集中監(jiān)測(cè)工作。

1 資料與方法

專(zhuān)科臨床藥師負(fù)責(zé)對(duì)內(nèi)分泌科住院患者開(kāi)展ADR集中監(jiān)測(cè)，全程收集所有住院患者的信息，填寫(xiě)集中監(jiān)測(cè)信息采集表，記錄病情、藥療醫(yī)囑、檢驗(yàn)信息等，依托每日藥學(xué)查房并問(wèn)診監(jiān)測(cè)患者的ADR發(fā)生情況，錄入采集表。

篩選2010年11月 – 2011年11月所有首次服用二甲雙胍患者的信息采集表，按照患者性別、年齡、過(guò)敏史、給藥途徑、ADR表現(xiàn)、ADR累及器官或系統(tǒng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析和評(píng)價(jià)。ADR累及器官或系統(tǒng)采用《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》[3]定義。該院應(yīng)用二甲雙胍共涉及2個(gè)廠(chǎng)家，分別是鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶有限公司）和鹽酸二甲雙胍腸溶片（河北天成藥業(yè)有限公司）。疑似引起ADR的病例組成暴露組（患者合并應(yīng)用二甲雙胍及其他降糖藥導(dǎo)致的低血糖未納入本次統(tǒng)計(jì)），其余定義為非暴露組。

應(yīng)用SPSS軟件分析匯總結(jié)果，對(duì)ADR暴露組及非暴露組患者性別、劑型、劑量采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

首次服用二甲雙胍的病例共117例，其中，暴露組為47例，非暴露組為70例。暴露組中，男性29例（61.70%），女性18例（38.30%），平均年齡（48.21±12.62）歲。非暴露組中，男性56例（80.00%），女性14例（20.00%），平均年齡（44.71±13.09）歲。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，暴露組及非暴露組性別差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.036）。

2.2 不同劑型、劑量二甲雙胍的ADR發(fā)生率

117例病例中，108例應(yīng)用鹽酸二甲雙胍片，44例在暴露組（40.74%）；11例應(yīng)用二甲雙胍腸溶片，3例在暴露組（27.27%）。其中1例服用二甲雙胍普通片后出現(xiàn)惡心、嘔吐，換用二甲雙胍腸溶片后癥狀消失。1例住院期間既服用鹽酸二甲雙胍片又服用二甲雙胍腸溶片，未發(fā)生ADR。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，暴露組及非暴露組劑型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.384）。

117例病例中，103例患者的二甲雙胍用法用量為0.5 g，tid，其中41例在暴露組（39.81%）；15例用法用量為0.25 g，tid，4例在暴露組（26.67%）。其中1例二甲雙胍腸溶片0.5 g，患者出現(xiàn)惡心、腹瀉，減為0.25 g后癥狀消失。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，暴露組及非暴露組用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.328）。具體見(jiàn)表1。

表1 不同劑型、劑量二甲雙胍的ADR發(fā)生率Tab 1 The incidence rate of ADR of metformin in different forms and doses

2.3 ADR類(lèi)型及其預(yù)后

117例首次服用二甲雙胍的患者中，47例發(fā)生ADR，均為已報(bào)道過(guò)的、輕度的反應(yīng)，無(wú)新的、嚴(yán)重的ADR。其中，一周內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)或消失的46例（97.87%），1例自動(dòng)出院，出院時(shí)癥狀持續(xù)（2.13%）。

2.4 ADR累及器官或系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及發(fā)生率

47例ADR累及器官或系統(tǒng)主要為胃腸道系統(tǒng)損害（88.75%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害（5.00%）和皮膚及附件損害（2.50%）。具體見(jiàn)表2。

表2 47例ADR累及器官或系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)分布Tab 2 Distribution of clinical manifestation involved in different organs or system of 47 ADRs

3 討論

3.1 患者性別對(duì)二甲雙胍的ADR發(fā)生率的影響

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的ADR發(fā)生率有性別差異，暴露組女性相比非暴露組高出了18%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 劑型、劑量對(duì)二甲雙胍的ADR發(fā)生率的影響

劑型和用量對(duì)ADR發(fā)生率有影響，二甲雙胍普通片ADR發(fā)生率高于二甲雙胍腸溶片。這可能是因?yàn)槠胀ㄆ谖覆咳艹鏊俣容^快，導(dǎo)致局部濃度過(guò)高，對(duì)胃黏膜刺激相對(duì)較大。而腸溶片在小腸崩解，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，比如暴露組中1例患者應(yīng)用二甲雙胍普通片后出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，換用二甲雙胍腸溶片后癥狀消失。雖然，王萍等[5]利用高效液相色譜法比較二甲雙胍腸溶片及普通片的藥動(dòng)學(xué)和生物利用度，支持兩種劑型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且具有生物等效性。但是本文調(diào)研結(jié)果表明，給予腸溶片后患者體內(nèi)血藥濃度上升緩慢。需要注意的是，0.25 g/次用量的病例，其ADR發(fā)生率小于0.5 g/次者，而二甲雙胍腸溶片多為0.25 g/次起始，二甲雙胍片則絕大多數(shù)以0.5 g/次為始劑量，因此，劑量不同也可能是造成ADR發(fā)生率不同的原因。

3.3 二甲雙胍所致ADR總體表現(xiàn)

胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍發(fā)生率最高的不良反應(yīng)，這與說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚損害也是二甲雙胍已知的ADR。二甲雙胍引起的胃腸道不良反應(yīng)，臨床上可通過(guò)緩慢增加劑量、餐中或餐后服藥或應(yīng)用緩釋劑型減慢吸收速度得以緩解[4]。

本次納入統(tǒng)計(jì)的病例均為首次服用二甲雙胍的患者，可以有效避免長(zhǎng)期服藥耐受性的影響。本文結(jié)果數(shù)據(jù)初步支持患者性別、藥物劑型、劑量均是二甲雙胍ADR發(fā)生率的影響因素，且趨勢(shì)與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相一致。但由于本次監(jiān)測(cè)時(shí)間尚短，數(shù)據(jù)量小，尚有待于進(jìn)一步研究。

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是加強(qiáng)上市后藥品的安全監(jiān)管，提高用藥質(zhì)量和醫(yī)療水平的一種重要手段。我國(guó)目前采取自發(fā)呈報(bào)的方式，該方式最大的缺陷是容易漏報(bào)，不能準(zhǔn)確計(jì)算出某種ADR的發(fā)生率[7]。采取ADR集中監(jiān)測(cè)在局部范圍內(nèi)避免了漏報(bào)問(wèn)題，是自發(fā)呈報(bào)模式的有益補(bǔ)充。