利福噴丁與利福平治療肺結(jié)核的Meta分析

趙冠人，李國(guó)棟，馮端浩（解放軍309醫(yī)院藥劑科，北京 100091）

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2006年12月的年報(bào)報(bào)道，全球每10萬(wàn)人中就有139人患結(jié)核病[1]。尋找一種有效的方法，能夠提高患者的依從性、減少治療失敗率、縮短患者療程、降低結(jié)核病的復(fù)發(fā)率以及減少耐藥菌的產(chǎn)生，是結(jié)核病治療的關(guān)鍵問(wèn)題。利福平抗菌活性強(qiáng)，是抗結(jié)核的一線用藥，而利福噴丁是一種新型的半合成利福霉素類抗生素，除了利福平的特點(diǎn)外，還具有用藥頻次少（一周一次或兩周一次）的特點(diǎn)，是近年來(lái)抗結(jié)核新藥中最有前途的藥物之一[2]。本文采用Meta分析的方法，對(duì)已發(fā)表的利福噴丁治療結(jié)核病隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床治療結(jié)核病提供參考。

1 方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 已公開(kāi)發(fā)表的比較利福噴丁與利福平治療肺結(jié)核療效的隨機(jī)對(duì)照臨床研究文獻(xiàn)。

1.1.2 干預(yù)措施 治療組方案中含利福噴丁，對(duì)照組治療方案中含利福平。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收、空洞閉合。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究過(guò)程不是隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)；原始文獻(xiàn)采用的臨床療效指標(biāo)不完全或不規(guī)范；報(bào)告信息太少以至無(wú)法利用的研究；重復(fù)報(bào)道，無(wú)原始數(shù)據(jù)或無(wú)法查到原始數(shù)據(jù)。

1.1.5 語(yǔ)種 中文、英文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以外文全文生物醫(yī)學(xué)期刊、中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、國(guó)外生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、外文生物醫(yī)學(xué)期刊全文服務(wù)系統(tǒng)、中文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等為文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)。

以全文、主題詞和題名中含“肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis）”進(jìn)行一次檢索，再根據(jù)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行二次擴(kuò)展檢索，關(guān)鍵詞中含“利福噴?。╮ifapentine）”、“利福噴?。╮ifapentine）”、“利福平（rifampicin）”。

1.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心最新發(fā)布的《藥品文獻(xiàn)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》中的所有納入文獻(xiàn)按照證據(jù)金字塔分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3-4]均屬Ⅱ級(jí)證據(jù)，為高質(zhì)量文獻(xiàn)，可以納入Meta分析研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

按照Meta分析的要求整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并核對(duì)數(shù)據(jù)，應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用優(yōu)勢(shì)比（OR）表示，并計(jì)算其95%可信區(qū)間。試驗(yàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用 χ2檢驗(yàn)。P ＞ 0.05為研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若有異質(zhì)性，采用亞組分析、敏感性分析等方法檢測(cè)可能產(chǎn)生臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因，若排除以上因素干擾后結(jié)果仍存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖示分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

最初檢索到56篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀摘要，排除12篇，包括相關(guān)度不大的3篇和治療AIDS合并結(jié)核的9篇，剩下44篇文獻(xiàn)，通過(guò)進(jìn)一步閱讀全文，排除31篇，包括28篇痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收、空洞閉合三項(xiàng)療效指標(biāo)未全部應(yīng)用，3篇未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行描述。最后，共有13篇文獻(xiàn)被鑒定符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共計(jì)1171例接受利福噴丁治療，對(duì)照為含利福平化療方案進(jìn)行治療。納入研究的原始文獻(xiàn)的基本特征及結(jié)局指標(biāo)見(jiàn)表1、表2。

表1 各納入研究的基本特征[2,5-16]Tab 1 Characteristics of included studies

2.2 有效性分析

研究結(jié)果間是否齊性是選擇加權(quán)合并模型的基礎(chǔ)。若滿足齊性，則可以選用固定效應(yīng)模型，即認(rèn)為該納入研究結(jié)果是一致的；反之，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率兩個(gè)療效指標(biāo)Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn) P 值分別為0.10、0.15，均大于0.05，使用固定效應(yīng)模型分析；病灶吸收率指標(biāo)Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn) P 值為0.000 01，小于0.05，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。具體結(jié)果見(jiàn)圖1 ～ 3。

由圖1 ～ 3可以看出，痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率兩個(gè)療效指標(biāo)的合并OR的95%CI橫線均落在無(wú)效豎線右側(cè)，而且兩項(xiàng)研究整體效應(yīng)檢驗(yàn)Z值分別為2.78、2.69，P 值均小于0.01；雖然病灶吸收率的合并OR的95%CI橫線落在無(wú)效豎線右側(cè)，整體效應(yīng)檢驗(yàn)Z值為1.14，但 P 值為0.26，大于0.05。據(jù)此可以認(rèn)為，與利福平相比，利福噴丁治療結(jié)核病在痰菌轉(zhuǎn)陰、空洞閉合方面的療效較好，療效的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)促進(jìn)病灶吸收的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 納入研究的原始文獻(xiàn)中痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收、空洞閉合情況[2,5-16]Tab 2 The basic data of sputum tubercle bacillus, tuberculosis nidus and pulmonary cavity in included studies

圖1 治療組和對(duì)照組的痰菌轉(zhuǎn)陰情況Fig 1 Comparison of the sputum negative in the treatment groups and the control groups

圖2 治療組和對(duì)照組的病灶吸收情況Fig 2 Comparison of absorption of tuberculosis nidus in the treatment groups and the control groups

圖3 治療組和對(duì)照組的空洞閉合情況Fig 3 Comparison of the closure situation of pulmonary cavity in the treatment groups and the control groups

2.3 發(fā)表性偏倚

對(duì)痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收、空洞閉合三項(xiàng)療效指標(biāo)分別利用Rev Man軟件繪制各自的倒漏斗圖，具體見(jiàn)圖4。圖形兩側(cè)基本對(duì)稱，大樣本研究相對(duì)集中分布在圖形中部，小樣本研究較為分散，在圖形的底部。

圖4 納入文獻(xiàn)的漏斗圖Fig 4 The funnel plot of included literatures

2.4 不良反應(yīng)情況

13篇納入文獻(xiàn)中，有11篇報(bào)道了不良反應(yīng)，其中治療組有999例，對(duì)照組953例，出現(xiàn)最多的不良反應(yīng)為：胃腸道癥狀、肝功能異?；驌p害，其次為關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞降低、皮疹；治療組和對(duì)照組分別有5例和25例中斷治療，在一定程度上表明含利福噴丁的治療方案的不良反應(yīng)比含利福平的治療方案少，患者耐受性好。具體不良反應(yīng)情況見(jiàn)表4。

3 討論

利福噴丁是利福平的環(huán)戊基衍生物，半衰期為11 h，是利福平的4 ～ 5倍，對(duì)結(jié)核分枝桿菌，尤其對(duì)生長(zhǎng)期結(jié)核桿菌殺菌作用強(qiáng)，能聚集于巨噬細(xì)胞及結(jié)核菌體內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)細(xì)胞外的5倍[11]，從而有效發(fā)揮利福霉素母核基團(tuán)的殺菌作用。

表4 納入研究的原始文獻(xiàn)中出現(xiàn)不良反應(yīng)情況. 例Tab 4 Adverse reactions included in the study of original documents. case

本文結(jié)果顯示，與利福平治療組相比，利福噴丁治療組對(duì)于菌痰轉(zhuǎn)陰及空洞閉合具有明顯的有益療效，而且不良反應(yīng)較少，患者的耐受性較好，有利于增加患者的用藥依從性；與利福平每周服藥2 ～ 3次相比，利福噴丁每周服藥1次或每?jī)芍芊?次，可以降低耐藥菌產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，并且有利于患者規(guī)律服藥。這一點(diǎn)與WHO倡導(dǎo)的DOTS策略，即直接觀察下的短程化療中，要求確?；颊哒_服用抗結(jié)核藥物，并且規(guī)律服用抗結(jié)核藥物相符。

雖然Meta分析結(jié)果顯示利福噴丁比利福平療效顯著，但考慮到納入的文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)較少，再加上在區(qū)域、研究人員方面等存在差異的因素，結(jié)果難免存在一定程度上的偏倚，有待今后進(jìn)一步研究校正。

本文通過(guò)Meta分析方法，研究含利福噴丁的方案與含利福平的方案治療肺結(jié)核的效果對(duì)比，從痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收、空洞閉合三個(gè)重要治療指標(biāo)方面對(duì)其進(jìn)行分析，并對(duì)患者的不良反應(yīng)等資料進(jìn)行匯總，為肺結(jié)核的治療提供參考。