不同劑量替米沙坦聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病的療效觀察

霍世寅 劉永恒 袁馬恒

糖尿病腎病是糖尿病常見(jiàn)而難治的微血管并發(fā)癥之一，隨著病情的進(jìn)展部分發(fā)展至終末期腎衰竭，據(jù)國(guó)內(nèi)大部分透析中心統(tǒng)計(jì)占腎臟替代治療病因的第二位。目前，尚無(wú)確切有效的方法來(lái)阻斷糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)在延緩糖尿病腎病進(jìn)展的作用日益受到重視。本組資料通過(guò)觀察血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑-替米沙坦(美卡素)聯(lián)合前列地爾應(yīng)用對(duì)早期糖尿病腎病的影響，觀察其在防治糖尿病腎病中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 觀察本院2009年6月至2011年6月82例早期糖尿病腎病患者。其中男49例，女33例。年齡44～71歲，平均(56±4.5)歲。糖尿病腎病的診斷參照丹麥學(xué)者M(jìn)ogensenson診斷分期屬于Ⅲ期，連續(xù)留取24 h尿液測(cè)定尿白蛋白排泄率，2次均在30～300 mg/24 h之間。排除感染、酮癥酸中毒、運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱、心力衰竭等影響尿蛋白因素。

1.2 方法 將入選病例隨機(jī)分為3組:第一、二組(n=26，n=28)給予相同劑量替米沙坦(美卡素，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn))80 mg口服，第三組(n=28)予大劑量替米沙坦160 mg口服，第二、三組同時(shí)予前列地爾(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn))10 μg加入0.9%生理鹽水20 ml，緩慢靜脈注射，1次/d，總療程4周。各組患者年齡、性別、24 h尿微量白蛋白、血脂等臨床資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中均接受糖尿病飲食、降糖、控制血壓、調(diào)脂治療。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后分別測(cè)定24 h尿白蛋白排泄率、血清肌酐、尿素氮、血鉀、平均動(dòng)脈壓。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各組尿素氮、血肌酐、血鉀水平無(wú)明顯變化 3組平均動(dòng)脈壓均有所下降，但組間比較無(wú)顯著差異性(P＞0.05);治療前后各組24 h尿白蛋白排泄率均有不同程度下降(P＜0.05)，大劑量替米沙坦組降尿蛋白效果更顯著(P＜0.01);正常劑量替米沙坦聯(lián)合前列地爾組與等劑量替米沙坦組比較，治療后24 h尿白蛋白排泄率亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異(P＜0.05)。提示對(duì)于早期糖尿病腎病的治療，替米沙坦聯(lián)合前列地爾的降尿蛋白效果更好，且隨替米沙坦的用量增加，24 h尿白蛋白排泄率的下降程度更大。3組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)見(jiàn)表 1，2。

2.2 不良反應(yīng) 1例80 mg替米沙坦組患者出現(xiàn)輕微咳嗽，1例160 mg替米沙坦組患者出現(xiàn)面部潮紅并自行消失。未見(jiàn)皮疹、喉頭水腫、血管神經(jīng)性水腫及消化道癥狀。

表1 3組治療前后腎功能、尿蛋白及血鉀的變化情況

表2 3組治療前后平均動(dòng)脈壓變化情況

3 討論

糖尿病腎病是指糖尿病引起的微血管病變而導(dǎo)致的腎小球硬化，又稱(chēng)糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病的三大微血管并發(fā)癥之一［1］?；静∽冞^(guò)程是早期出現(xiàn)腎小球、腎小管肥大，腎小球基底膜增厚，系膜區(qū)細(xì)胞增生，腎小球系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)堆積以及腎小管間質(zhì)的硬化，腎小球內(nèi)高灌注壓、高內(nèi)壓、高濾過(guò)狀態(tài)。隨著病情進(jìn)展，晚期出現(xiàn)不可逆的腎小球毛細(xì)血管腔閉塞、硬化，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，最終出現(xiàn)腎功能衰竭。臨床表現(xiàn)為持續(xù)性的蛋白尿、高血壓、水腫，晚期出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。近年來(lái)隨著我國(guó)人口人均壽命延長(zhǎng)，生活飲食習(xí)慣、結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病的患病率呈直線(xiàn)上升趨勢(shì)，且由于治療方法的改善，生存時(shí)間的延長(zhǎng)，腎臟及其他并發(fā)癥也之增加。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前約有5000萬(wàn)人正面臨著糖尿病的威脅。在美國(guó)，糖尿病腎病占終末期腎功能衰竭的首位［2］。

血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的具有減少蛋白尿、腎臟保護(hù)作用的藥物之一，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛［3］。2005年ARB藥物已被納入中國(guó)高血壓防治指南建議。因?yàn)锳RB能明顯擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎小球基底膜通透性，改善腎小球內(nèi)高灌注壓、高內(nèi)壓、高濾過(guò)狀態(tài)，減少蛋白尿;同時(shí)抑制腎小球基膜細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)積聚，延緩腎小球硬化;另外還可改善脂質(zhì)代謝，緩解脂質(zhì)異常造成的腎組織損傷，促進(jìn)控制血糖，減少糖基化蛋白對(duì)腎臟的損害，延緩腎臟病變的進(jìn)程［4］。替米沙坦(商品名美卡素，勃林格殷格翰國(guó)際有限公司產(chǎn)品)是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體(AT1型)拮抗劑，是一種新型口服ARB，其具有以下作用特點(diǎn):①完全阻斷AT2介導(dǎo)的作用。選擇性與AT1受體結(jié)合且作用持久，從而抑制AngⅡ的致病作用。②刺激AT2使血管擴(kuò)張，降低腎小球內(nèi)“三高”(高壓、高灌注、高濾過(guò))，同時(shí)改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性及減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，減少蛋白尿。③無(wú)醛固酮逃逸，且與其他ARB相比，具有半衰期長(zhǎng)達(dá)24 h而無(wú)蓄積作用的獨(dú)特藥效動(dòng)力學(xué)特性。此次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替米沙坦據(jù)有明顯降尿蛋白作用，且隨用量增加，其對(duì)腎臟的保護(hù)作用更為顯著，而對(duì)治療前后血鉀水平影響不大，治療后血尿素氮、血肌酐均有所下降，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

另外大量研究證實(shí)，糖尿患者機(jī)體代謝異常還可引起血管內(nèi)皮功能異常，引起血管平滑肌細(xì)胞異常增殖和血管基膜增厚，導(dǎo)致腎小球存在明顯微循環(huán)障礙、腎血流速度緩慢、凝血機(jī)制障礙等特點(diǎn)，參與糖尿病腎病進(jìn)程。前列地爾，主要成分前列腺素E1(PGE1)，是細(xì)胞膜磷脂組成成分中多不飽和脂肪酸的氧化產(chǎn)物，是對(duì)血管具有生物學(xué)作用的前列腺物質(zhì)之一，最早于1960年由Bergstrom等首先分離和提純。其生物合成通過(guò)膜刺激而誘發(fā)，通過(guò)增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP含量，發(fā)揮強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用，改善血液動(dòng)力學(xué)，能夠強(qiáng)烈抑制血小板聚集，降低血小板的高反應(yīng)性及血栓素水平，并可抑制血小板活化，改善紅細(xì)胞變形能力，從而改變血液流變學(xué)［5］。此外，還可作用交感神經(jīng)末梢的前列腺素受體，抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，擴(kuò)張血管，增加腎血流量，使腎皮質(zhì)和髓質(zhì)血流重新分布，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)不足，從而腎小球內(nèi)高灌注、高濾過(guò)狀態(tài)得以糾正，有效降低尿蛋白，緩解糖尿病腎病并延緩病情進(jìn)展［6］。本組觀察顯示，對(duì)于糖尿病腎病患者，在控制血糖達(dá)標(biāo)的前提下，大劑量替米沙坦(美卡素)聯(lián)合前列地爾應(yīng)用具有明顯減少尿微量白蛋白的排泄。

我們的結(jié)果表明，單純應(yīng)用替米沙坦(美卡素)，或替米沙坦聯(lián)合前列地爾治療早期糖尿病腎病，均能降低24 h尿白蛋白排泄率，但聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)用藥。且隨替米沙坦用量增加，治療效果更為顯著。說(shuō)明大劑量替米沙坦聯(lián)合前列地爾能延緩或阻止糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，療效確切，為糖尿病腎病的治療提供了一個(gè)新途徑。

［1］牛建英，顧勇.糖尿病腎臟疾病診斷和治療指南解讀.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2008，28(10):833-834.

［2］王海燕.腎臟病學(xué).第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:72-49.

［3］Parving HH，Lehnert H，Brochner-Mortensen J，et al.The Effect of Irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes.New Engl J Med，2001，345(12):870-878.

［4］Shahinfar S，Dickson TZ，Ahmed T，et al.Losartan in patients with type2 diabetes and proteinuria.Kidney Int，2002，82(Suppl):64-67.

［5］Kishida M，Urakaze M，Takata M，et al.PGE1 ihhibits the expression of PA1-1 RNA induced by TNF-alpha in human mesangial cells.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2005，113(7):365-371.

［6］Okada S，Ichiki K，Tanokuchi S，et al.Effect of prostaglandin E1 on the rennin-aldosterone system in patients with diabetic nephropathy.J Int Med Res，1993，21(3):126-132.