轉(zhuǎn)移因子膠囊對(duì)自身免疫性甲狀腺病的免疫調(diào)節(jié)作用

李麗 金倩 劉苗 靳小靜 黃燕紅 李靜

自身免疫性甲狀腺病(Autoimmune Thyroid Disease，AITD)包括Graves病(GD)、Graves眼病(GO)、自身免疫性甲狀腺炎(AIT)和原發(fā)性甲狀腺功能減退癥等，是一組復(fù)雜的多基因遺傳相關(guān)的器官特異性自身免疫?。?］。遺傳、環(huán)境及內(nèi)源性因素之間復(fù)雜的相互作用決定了其發(fā)生、發(fā)展的復(fù)雜性，其關(guān)鍵因素是自身免疫?；颊唧w內(nèi)存在高滴度甲狀腺自身抗體(TAA):抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(antithyroperoxidase antibodies，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin antibodies，TgAb)，參與甲狀腺濾泡細(xì)胞的自身免疫紊亂過(guò)程，對(duì)甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生不同程度的損傷和破壞［2，3］。應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)治療來(lái)提高藥物治療的效果，減少?gòu)?fù)發(fā)，減緩甚至阻止AITD的進(jìn)展是近年來(lái)AITD治療上的新進(jìn)展［4，5］。轉(zhuǎn)移因子膠囊為臨床上常用的免疫調(diào)節(jié)藥，可增強(qiáng)或抑制體液免疫和細(xì)胞免疫功能。本研究的目的是探討免疫調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)移因子膠囊是否可降低AITD患者TAA的濃度。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 選取2010年4月至2011年7月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬一院內(nèi)分泌科門診及病房確診的年齡＞18周歲的AITD患者62例做為AITD組。對(duì)所有患者進(jìn)行AITD的相關(guān)知識(shí)講解并按患者意愿分為:A組33例，其中男10例，女23例，按甲狀腺激素水平給予ATDS或L-T4治療，甲功正常者僅觀察。B組29例，其中男8例，女21例，在上述治療基礎(chǔ)上加轉(zhuǎn)移因子膠囊口服(成都利爾藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20013365)6 mg，3次/d。所有患者均自愿參加研究并簽署知情同意書。AITD診斷標(biāo)準(zhǔn):TPOAb＞50 IU/ml或TgAb＞40IU/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):有其他自身免疫性疾病(例如1型糖尿病)或慢性疾病，或正在應(yīng)用其他免疫制劑者。

設(shè)立正常對(duì)照組77例，其中男21例，女56例，無(wú)甲狀腺疾病史，甲狀腺功能及TAA檢測(cè)均正常。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)及方法 治療前檢測(cè)患者甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)、TAA(TPOAb、TgAb)，治療 3 個(gè)月后再次檢測(cè)上述全部指標(biāo)。應(yīng)用雅培i2000SR全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光分析儀，化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測(cè)，試劑盒由Abbott Ireland Diagnostics Division提供。正常參考值范圍為:TgAb 0～5.61 IU/ml，TPOAb 0 ～ 4.11 IU/ml，F(xiàn)T32.63-5.70 pmol/L，F(xiàn)T49.01 ～19.05 pmo l/L，TSH 0.35～ 4.94 mU/L。

2 結(jié)果

正常對(duì)照組平均年齡(45±19)歲(19～70歲)，AITD患者平均年齡(42±18)歲(19 ～68歲)，其中A組(47±16)歲(19～68歲)，B組(43±13)歲(21 ～65歲)。各組年齡無(wú)明顯差異，具有較好的可比性。AITD組(包括 A組及B組)與正常對(duì)照組TAA滴度比較見(jiàn)表1?？梢?jiàn)AITD組的TPOAb及TgAb滴度顯著高于正常對(duì)照組(P＜0.05)，尤其是TPOAb滴度升高更加明顯。A組與B組治療前后TAA的比較見(jiàn)表2，組內(nèi)治療前后比較:與同組治療前相比，A組治療后TPOAb及TgAb滴度均無(wú)明顯下降(P值均＞0.05)，在資料收集中也可見(jiàn)到一些患者的TPOAb及TgAb滴度在治療后有所上升，甚至是明顯升高;B組治療后與治療前相比，TPOAb及TgAb滴度均顯著下降(P值＜0.05)，尤其是TPOAb滴度下降更加明顯(P值＜0.01)。組間比較:治療前兩組間TPOAb及TgAb滴度均無(wú)顯著差異(P值均＞0.05);治療后兩組的TPOAb及TgAb滴度均呈下降趨勢(shì)，下降幅度B組顯著大于A組(P＜0.01)，治療后兩組間TPOAb及TgAb滴度均有顯著差異(P值均＜0.05)。

表1 AITD患者與正常對(duì)照組TAA滴度的比較

表2 A組與B組治療前后TAA滴度的比較

3 討論

AITD患者根據(jù)甲狀腺激素(FT3，F(xiàn)T4)及促甲狀腺激素(TSH)的水平不同可分為甲功正常期，甲亢期及甲減期。對(duì)AITD的甲亢期，由于131I治療和手術(shù)治療有相對(duì)應(yīng)的適應(yīng)證且之后發(fā)生甲狀腺功能減退的機(jī)率較大，很多患者尚不能接受。而AITD的甲減期只能應(yīng)用甲狀腺激素替代治療，因此目前藥物治療AITD患者的甲狀腺功能紊亂仍然是臨床上大多數(shù)患者的首選。甲亢者予抗甲狀腺藥物(ATDs)，甲減者予左旋甲狀腺素(L-T4)替代。這兩種療法只能暫時(shí)糾正失常的甲狀腺功能，對(duì)自身免疫反應(yīng)本身不具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用，患者抗體濃度不能恢復(fù)正常，自身免疫反應(yīng)未得到有效和持續(xù)的控制。但是在臨床上也經(jīng)常觀察到在藥物治療中患者的甲狀腺功能有較大波動(dòng)以及甲狀腺功能恢復(fù)正常后較高的復(fù)發(fā)率，表明TAA在AITD的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中起重要作用。研究揭示，AITD的發(fā)病機(jī)制與患者甲狀腺自身抗原暴露關(guān)系密切［6］。TPOAb水平與甲狀腺組織中的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和 TSH水平相關(guān)，與 AITD發(fā)展密切相關(guān)［7］。TPOAb在AITD中的致病作用包括介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)的主要抗體及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用(CDC)等［8］。TgAb 在AITD 中的致病機(jī)制包括［9，10］: ①參與 ADCC。②TgAb可以影響甲狀腺球蛋白(Tg)抗原的攝取、加工，增強(qiáng)或抑制非顯性致病性T細(xì)胞抗原決定簇的產(chǎn)生及遞呈，進(jìn)而影響AITD時(shí)的細(xì)胞免疫。③TgAb對(duì)致病性甲狀腺球蛋白T細(xì)胞抗原決定簇的產(chǎn)生可以呈現(xiàn)中性、抑制或增強(qiáng)效應(yīng)，取決于TgAb所識(shí)別的抗原決定簇和個(gè)體遺傳背景。具有修飾機(jī)體免疫功能的藥物統(tǒng)稱為免疫調(diào)節(jié)劑，因此可以應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)節(jié)AITD的免疫反應(yīng)過(guò)程。免疫調(diào)節(jié)治療已成為AITD治療的重要手段，轉(zhuǎn)移因子膠囊系用健康豬或牛脾臟提取的多肽、氨基酸和多核苷酸等，可增強(qiáng)或抑制體液免疫和細(xì)胞免疫功能。為臨床常用的免疫調(diào)節(jié)劑，臨床應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，不良反應(yīng)少且價(jià)格相對(duì)便宜。本研究觀察到應(yīng)用轉(zhuǎn)移因子膠囊治療后AITD患者的TAA滴度顯著下降，其原因可能是它作用于細(xì)胞或體液免疫應(yīng)答的某一個(gè)環(huán)節(jié)來(lái)阻斷TAA的產(chǎn)生，或有活性物質(zhì)可以與TAA特異結(jié)合，打斷免疫反應(yīng)的連鎖效應(yīng)，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。本研究也觀察到B組患者對(duì)ATDs或L-T4治療的反應(yīng)較好，甲狀腺功能處于平穩(wěn)的恢復(fù)中，但因甲亢期及甲減期各自的病例數(shù)較少，時(shí)間較短，尚無(wú)法進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。而且在臨床上還觀察到對(duì)轉(zhuǎn)移因子治療3個(gè)月后TAA滴度無(wú)下降的AITD患者改用香菇菌多糖或甘露聚糖肽治療后TAA有下降趨勢(shì)，同樣因?yàn)椴±^少，留待下一步統(tǒng)計(jì)分析。

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