IL-2聯(lián)合GP方案對(duì)非小細(xì)胞肺癌近期療效及免疫功能變化的研究

蔣澤文 許德昌

1.江西省信豐縣人民醫(yī)院心血管呼吸內(nèi)科，江西信豐 341600；2.江西省贛州市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西贛州 341000

IL-2聯(lián)合GP方案對(duì)非小細(xì)胞肺癌近期療效及免疫功能變化的研究

蔣澤文1許德昌2

1.江西省信豐縣人民醫(yī)院心血管呼吸內(nèi)科，江西信豐 341600；2.江西省贛州市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西贛州 341000

目的 探討IL-2聯(lián)合GP方案對(duì)非小細(xì)胞肺癌 （NSCLC）患者近期療效及免疫功能變化的影響。 方法 選擇40例患者使用GP/3+IL-2方案治療，并與40例使用GP/4方案治療的患者比較近期療效、不良反應(yīng)以及對(duì)免疫功能的影響。 結(jié)果 兩組疾病控制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組發(fā)生惡心嘔吐和血小板減少的比例顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；治療后治療組CD3和CD4的百分比均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），同時(shí)治療組CD4/CD8水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 IL-2聯(lián)合GP方案治療NSCLC患者臨床療效滿意，不良反應(yīng)少，且對(duì)患者的免疫功能影響小，是一種有效和安全的治療方法。

IL-2；吉西他濱；順鉑；非小細(xì)胞肺癌；近期療效；免疫

肺癌發(fā)病率及病死率正在逐年攀升，其中約80%以上的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），治療上大部分NSCLC患者須接受化療，但是化學(xué)治療不得不面對(duì)毒性反應(yīng)、耐藥、療效差等問題。本實(shí)驗(yàn)研究主要通過多學(xué)科綜合多靶點(diǎn)、多途徑、全方位對(duì)IL-2聯(lián)合GP方案化療NSCLC進(jìn)行研究，對(duì)IL-2聯(lián)合GP方案化療治療NSCLC的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)評(píng)價(jià)其對(duì)免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月～2011年1月呼吸內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科住院確診的NSCLC患者80例，采用隨機(jī)對(duì)照，單盲法，并簽署知情同意書，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，由負(fù)責(zé)醫(yī)師抽取隨機(jī)信封，嚴(yán)格按照隨機(jī)信封中的分組給予相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療，隨機(jī)號(hào)碼必須貼于病例報(bào)告表上，并簽上醫(yī)師的名字。治療組：男 26 例，女 14 例；年齡 59～78 歲，平均（65.1±6.3）歲。 對(duì)照組：男 25 例，女 15 例；年齡 59～78 歲，平均（65.3±6.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次病理確診的NSCLC且未進(jìn)行過化療的患者；（2）根據(jù)2009年NCCN肺癌國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅱ～Ⅳ期；（3） 體力評(píng)分 （KPS評(píng)分）＜70分，ECOG PS評(píng)分為 0～1分；（4）預(yù)期生存期>3 個(gè)月；（5）愿意接受問卷調(diào)查；（6）年齡﹥18歲；（7）簽署知情同意書患者；（8）三大常規(guī)、肝腎功能達(dá)到化療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺部小細(xì)胞癌或轉(zhuǎn)移癌；（2）有咳血史，定義為在入組前3個(gè)月內(nèi)至少咳出鮮血2 mL/d；（3）未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；（4）預(yù)期生存期＜3個(gè)月；（5）不愿意接受問卷調(diào)查；（6）年齡＜18歲；（7）不簽署知情同意書患者；（8）嚴(yán)重心、肝腎疾病不能耐受手術(shù)者。

1.2 方法

對(duì)照組用常規(guī)的GP方案：吉西他濱（批號(hào)：A570546A，法國(guó)禮來有限公司）1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，第1、8天，可依據(jù)患者的毒性反應(yīng)相應(yīng)地減少劑量；順鉑 （批號(hào)：000201，錦州九泰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）80～120 mg/m2靜脈滴注，第1天。上述聯(lián)合化療方案21 d為1個(gè)周期，4個(gè)周期為1個(gè)療程。在治療的過程中給予常規(guī)的水化治療，給予預(yù)防性止吐及必要的預(yù)處理措施，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療。

治療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用IL-2（國(guó)藥準(zhǔn)字S19991009，北京雙鷺股份有限公司）靜脈滴注，20 000～400 000萬(wàn) IU/m2，加入0.9%氯化鈉注射液中500mL中靜脈滴注，靜脈滴注30min，每日1次，每周4日，連用4周為1個(gè)療程，觀察周期為化療方案4個(gè)周期，在納入前和觀測(cè)周期結(jié)束內(nèi)進(jìn)行所有實(shí)驗(yàn)室測(cè)定。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng) 如惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少以及肝功能受損等；免疫功能指標(biāo)變化及腫瘤標(biāo)志物變化：在化療前3 d及化療療程結(jié)束后3 d進(jìn)行外周靜脈血，對(duì) T 細(xì)胞亞群（CD3、CD4、CD4/CD8）進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按照實(shí)體腫瘤療效RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤縮?。?0%；穩(wěn)定（SD）：腫瘤縮小＜50%或增大＜25%；病變進(jìn)展（PD）：腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均數(shù)的比較使用t檢驗(yàn)，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床效果比較

治療組疾病控制率為95.0%（38/40），對(duì)照組疾病控制率為97.5%（39/40），兩組疾病控制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=0.346，P=0.556>0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者臨床效果比較（n）

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率為11例次，而對(duì)照組總發(fā)生率為32例次，其中，治療組發(fā)生惡心嘔吐和血小板減少的比例顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較（n）

2.3 治療后兩組免疫功能比較

治療后治療組CD3和CD4的百分比均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），同時(shí)治療組CD4/CD8水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。 見表 3。

表3 治療后兩組免疫功能比較（±s）

表3 治療后兩組免疫功能比較（±s）

組別 CD3（%） CD4（%） CD4/CD8治療組對(duì)照組t值P值55.9±9.1 51.6±8.9 8.967 0.006 38.5±6.8 33.6±5.6 9.113 0.005 1.35±0.4 1.13±0.3 13.692 0.000

3 討論

化療對(duì)NSCLC患者的免疫功能具有雙重影響，首先通過免疫抑制因子的釋放，而起到抑制免疫功能的作用[1-2]，通過藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，而減少了腫瘤對(duì)機(jī)體免疫功能的影響，再次是因?yàn)榛熕幬锏淖饔梅菍Ｒ恍?，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也嚴(yán)重影響著患者機(jī)體的淋巴系統(tǒng)功能，而波及患者免疫功能[3-4]。吉西他濱作為一種抗代謝藥物，主要住通過抑制DNA的合成和修復(fù)，起到干預(yù)腫瘤細(xì)胞脫氧核苷酸合成的作用，主要的副作用是抑制血小板的生成。吉西他濱與順鉑聯(lián)合有明顯協(xié)同作用，已成為晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療方案之一，但是單獨(dú)使用GP4周方案因其骨髓毒性，尤其是血小板減少（發(fā)生率為25%～35%），影響其臨床應(yīng)用[5-6]。

因腫瘤細(xì)胞直接或間接產(chǎn)生與釋放IL-10等抑制性細(xì)胞因子，導(dǎo)致機(jī)體的正性調(diào)節(jié)因子IL-2的分泌，抑制其功能，導(dǎo)致患者機(jī)體出現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的免疫抑制甚至逃逸。IL-2主要由活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子，是所有T細(xì)胞亞群的生長(zhǎng)因子，并可促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖，故為調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子，也參與抗體反應(yīng)、造血和腫瘤監(jiān)視。IL-2對(duì)增殖細(xì)胞中各時(shí)相均有作用，而以DNA合成期（S期）的作用最佳，使用IL-2治療后，其藥物能在腫瘤組織中持續(xù)較高的濃度，從而發(fā)揮長(zhǎng)效的腫瘤殺傷效應(yīng)[7]。本研究中治療組使用GP/3+IL-2方案，發(fā)現(xiàn)在臨床療效方面，兩組疾病控制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)治療組發(fā)生惡心嘔吐和血小板減少的比例顯著低于對(duì)照組，尤其是在免疫功能方面，治療后治療組CD3和CD4的百分比均顯著高于對(duì)照組，同時(shí)治療組CD4/CD8水平顯著顯著高于對(duì)照組。對(duì)照組治療方案（GP/4）對(duì)患者的免疫功能影響較大，這種變化可能與患者化療后出現(xiàn)的消化道癥狀以及腫瘤細(xì)胞的消耗而導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，可能是營(yíng)養(yǎng)不良造成了免疫功能的改變[8]。

通過本組研究筆者認(rèn)為，IL-2聯(lián)合GP方案治療NSCLC患者臨床療效滿意，不良反應(yīng)少，且對(duì)患者的免疫功能影響小，是一種有效的有效性和安全的治療方法。

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Study of curative effect in the near future and immune function changes of non-small cell lung cancer (NSCLC)with the program of IL-2 combined with GP

JIANG Zewen1XU Dechang2
1.Department of Cardiovascular Respiratory Internal Medicine,the People's Hospital of Xinfeng County in Jiangxi Province,Xinfeng 341600,China;2.Department of Respiratory Internal Medicine,the Fifth People's Hospital of Ganzhou City,Jiangxi Province,Ganzhou 341000,China

Objective To investigate the influence of curative effect in the near future and immune function changes of non-small cell lung cancer(NSCLC)with the program of IL-2 combined with GP.Methods Forty patients used GP/3 and IL-2 regimen were chosen,and they were given the comparison of another 40 cases used GP/4 regimen with short-term efficacy,adverse reactions and immune function.Results The two groups with disease control rate had no differences (P>0.05),treatment group with proportion of nausea,vomiting and thrombocytopenia occurred were lower than that of the control group (P<0.05).The percent of CD3and CD4were higher than that of control group (P<0.05),CD4/CD8levels were higher than that of control group(P<0.05).Conclusion The treatment of IL-2 combined with GP for NSCLC has satisfactory clinical curative effect,with less adverse reactions,and the impact on the immune function of patients is small,which is an efficacy and safety treatment method for NSCLC.

IL-2;Gemcitabine shore;Cisplatin;Non-small cell lung cancer;Efficacy in the near future;Immune

R734.2

A

1674-4721（2012）11（c）-0010-03

2012年江西省贛州市指導(dǎo)性科技計(jì)劃項(xiàng)目。

2012-10-10 本文編輯：陳 俊）