泰地羅新研究進(jìn)展

李偉嶺，楊 芳，于振梅，岳永波

(1.河北遠(yuǎn)征藥業(yè)有限公司，河北省獸藥工程技術(shù)研究中心，石家莊 050041;2.石家莊市動(dòng)物衛(wèi)生監(jiān)督所，石家莊 050000)

泰地羅新(Tildipirosin)是國(guó)外公司開(kāi)發(fā)的最新動(dòng)物專(zhuān)用的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)半合成抗生素，為泰樂(lè)菌素的衍生物。2011年3月8日，歐盟獸用藥品委員會(huì)(CVMP)準(zhǔn)許了英特威公司以泰地羅新為主要成分的無(wú)菌注射液(商品名為Zuprevo)的市場(chǎng)許可申請(qǐng)，隨后將會(huì)在歐盟國(guó)家相繼批準(zhǔn)上市［1］。泰地羅新的 CAS號(hào)為 328898 －40 －4，分子式為 C41H71N3O8，分子量 734.02，熔點(diǎn)為 192℃，溶于極性有機(jī)溶劑(如甲醇、丙酮等)，水中微溶，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

圖1 泰地羅新的結(jié)構(gòu)式

目前，呼吸系統(tǒng)疾病的高發(fā)病率和死亡率是全球豬、牛養(yǎng)殖業(yè)面臨的首要問(wèn)題［2－5］。在牛養(yǎng)殖過(guò)程中，全球每年因呼吸道疾病造成的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)3億美元以上［6］。泰地羅新用于預(yù)防和治療豬、牛由敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染性疾病，單次給藥即可提供全程治療。豬肌肉注射，牛頸部皮下注射給藥。

1 抗菌活性與作用機(jī)制

泰地羅新是廣譜抗菌藥，對(duì)一些革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌均具有抗菌活性，對(duì)引起豬、牛呼吸系統(tǒng)疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放線(xiàn)桿菌、多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜組織菌等。

對(duì)從歐洲各國(guó)(德國(guó)、法國(guó)、荷蘭、匈牙利、西班牙、比利時(shí)、丹麥、波蘭和英國(guó))2005－2010年分離的349株豬呼吸系統(tǒng)病原菌和256株牛呼吸系統(tǒng)病原菌進(jìn)行泰地羅新體外抗菌活性測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表1［7］。

表1 泰地羅新對(duì)豬和牛呼吸系統(tǒng)病原菌的體外抗菌活性 μg/mL

泰地羅新的體外抗菌活性受pH值影響較大，堿性條件下具有較高的抗菌活性，酸性條件下抗菌活性大大降低。這是由于其具有三個(gè)堿性氨基基團(tuán)，所以在不同的pH值條件下可形成不同帶電形式(0，1，2，3)，電荷量對(duì)于細(xì)菌脂質(zhì)的溶解度破壞和穿過(guò)革蘭氏陰性菌復(fù)雜的外膜很關(guān)鍵，酸性條件下氨基質(zhì)子化致使抗菌活性降低，所以把培養(yǎng)基的pH控制在7.2～7.4是獲得穩(wěn)定的最小抑菌濃度的關(guān)鍵因素［8－9］。

泰地羅新與其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的作用機(jī)理相同，能與敏感菌的核蛋白體50s亞基結(jié)合，使肽鏈的合成和延長(zhǎng)受阻，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成［10］。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

泰地羅新消化道內(nèi)吸收率很低，肌肉、皮下注射吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間短，消除半衰期長(zhǎng)，生物利用度高。由于其為有機(jī)堿，脂溶性較高，因此在動(dòng)物體內(nèi)分布廣泛。牛按4 mg/kg體重皮下注射后，達(dá)峰時(shí)間 Tmax為 23 min，峰濃度 Cmax為 0.7 μg/mL，半衰期T1/2為9 d，絕對(duì)生物利用度為78.9%，由消除相計(jì)算的分布容積Vz為49.4 L/kg，血漿清除率CL 為 144 mL/h/kg［16］。豬按 4 mg/kg 體重單劑量肌內(nèi)注射，達(dá)峰時(shí)間Tmax為23 min，峰濃度 Cmax為0.9 μg/mL，血漿與肺部組織中的消除半衰期T1/2分別為4 d和7 d［18］。與其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物相比，如泰拉霉素 Vz為11.0 L/kg、CL 為180 mL/h/kg［11－12］，加米霉素 Vz為24.9 L/kg、CL 為712 mL/h/kg［13］，替米考星 Vz為 15.3 L/kg、CL為 686 mL/h/kg［14－15］，泰地羅新具有分布容積大、血漿清除率低的優(yōu)點(diǎn)。

泰地羅新對(duì)支氣管和肺的親和力較高;各組織中，肺組織藥物濃度最高且作用持久。Menge等［16］報(bào)道，牛皮下注射給藥24 h，肺組織達(dá)峰濃度14800 ng/g，21 d內(nèi)緩慢降至3000 ng/g，給藥10 d與21 d時(shí)肺組織藥時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC分別是血漿中的214倍和180倍。牛支氣管液中，給藥24～72 h保持峰濃度3500 ng/g，21 d內(nèi)緩慢降至1000 ng/g;給藥10 d時(shí)，支氣管液藥時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC是血漿的72倍。Rose等［17］報(bào)道，豬按4 mg/kg體重劑量皮下注射泰地羅新，于呼吸道感染部位快速聚集，24 h后肺組織達(dá)峰濃度4000 ng/g，5 d后支氣管液中達(dá)峰濃度14000 ng/g，均遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血漿中藥物濃度。給藥14 d后，支氣管液中藥物濃度仍保持在1000 ng/g以上，是血漿中藥物濃度的618倍;給藥17 d后，肺組織藥物濃度仍大于800 ng/g，作用時(shí)間持久。

EMA以放射標(biāo)記的泰地羅新進(jìn)行豬與牛的體內(nèi)研究。結(jié)果表明，泰地羅新在豬和牛體內(nèi)的代謝方式相似，大部分以原藥排出，很少一部分通過(guò)如下方式代謝：泰地羅新水解(開(kāi)環(huán))后還原或與硫酸鹽偶聯(lián)、去甲基化、羥基化、與S－半胱氨酸或S－谷胱甘肽偶聯(lián)，其代謝過(guò)程類(lèi)似于其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物［18］。

泰地羅新在豬和牛體內(nèi)的血漿消除半衰期較長(zhǎng)，分別為4 d和9 d。用放射性標(biāo)記的泰地羅新測(cè)定其排泄過(guò)程，小鼠和狗主要經(jīng)糞便排泄，分別為92%、65%;豬經(jīng)過(guò)14 d，約62%的藥物從糞便排出，17%從尿液排出;泰地羅新在牛體內(nèi)代謝較慢，經(jīng)過(guò)14 d，約64%的藥物排泄，其中糞便40%，尿24%;其排泄過(guò)程與畜禽的性別無(wú)關(guān)［19］。

3 藥效學(xué)

目前，國(guó)外已有關(guān)于泰地羅新預(yù)防、治療豬和牛呼吸系統(tǒng)疾病的療效報(bào)道。Rose等［20］報(bào)道了泰地羅新對(duì)牛呼吸道感染致病菌溶血性曼海姆菌的治療效果，按4 mg/kg體重單劑量皮下注射給藥，試驗(yàn)采集的所有樣本中溶血性曼海姆菌均低于定量限 LOQ(LOQ=103CFU/g)。Toshiaki等［21］采用肉湯微量稀釋法比較泰地羅新與替米考星對(duì)溶血巴氏桿菌的抗菌活性，結(jié)果表明泰地羅新的抗菌活性明顯優(yōu)于替米考星;比較了泰地羅新(4 mg/kg體重單劑量皮下注射)和替米考星(每天10 mg/kg體重皮下注射)對(duì)細(xì)菌性肺炎病牛的治療效果，結(jié)果表明泰地羅新的治療效果明顯優(yōu)于替米考星，給藥5 d后泰地羅新治療組未分離到多殺性巴氏桿菌和嗜血巴氏桿菌，而替米考星對(duì)照組分離到一定數(shù)目的多殺性巴氏桿菌和嗜血巴氏桿菌。泰地羅新對(duì)動(dòng)物航運(yùn)發(fā)燒等癥狀亦有較佳的預(yù)防與治療效果。

英特威公司比較了泰地羅新(4 mg/kg體重單劑量肌內(nèi)注射)和氟苯尼考治療自然感染呼吸系統(tǒng)疾病豬的治療效果，治愈率分別為86%和81%;還比較了泰地羅新(4 mg/kg體重單劑量肌內(nèi)注射)和泰拉霉素治療自然感染呼吸系統(tǒng)疾病豬的治療效果，治愈率分別為93%和92%，兩組之間豬的日增重?zé)o明顯差異。Rohdich等［22］比較了泰地羅新(4 mg/kg體重單劑量皮下注射)和泰拉霉素(2.5 mg/kg體重單劑量皮下注射)治療自然感染呼吸系統(tǒng)疾病牛的治療效果，治愈率分別為84.8%和79.3%，泰地羅新治療組的死亡率為0.0%，泰拉霉素治療組的死亡率為0.6%。

4 不良反應(yīng)與殘留

4.1 不良反應(yīng) 泰地羅新的急性毒性較小，大鼠以1700 mg/kg體重劑量口服，未見(jiàn)不良反應(yīng)現(xiàn)象;以2000 mg/kg體重劑量口服時(shí)，輕微至中度豎起皮毛、鎮(zhèn)靜、駝背、協(xié)調(diào)性稍差、眼睛半閉或全閉、嚴(yán)重流涕，不良反應(yīng)可逆。大鼠分別以6.25、12.5、25、50 mg/kg 體重的劑量靜脈注射給藥，12.5 mg/kg體重及更大劑量時(shí)注射后立即死亡，癥狀表現(xiàn)為協(xié)調(diào)性差、輕微至嚴(yán)重抽搐、呼吸急促、腹臥、喘息及扭動(dòng)。小鼠與狗分別按每日20、60、400 mg/kg體重，0、6、20、60 mg/kg 體重劑量，連續(xù)給藥 3 個(gè)月，進(jìn)行重復(fù)劑量毒性研究，結(jié)果確定其無(wú)作用劑量NOEL 分別為每日20、6 mg/kg體重［23］。

加大給藥劑量，牛40 mg/kg體重(皮下注射)、豬20 mg/kg體重(肌內(nèi)注射)劑量時(shí)，未產(chǎn)生明顯毒理變化，但注射部位出現(xiàn)不適及腫脹現(xiàn)象，肌酸激酶、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)目增加。大鼠按15、30、75 mg/kg體重劑量口服的研究結(jié)果表明，30 mg/kg體重的劑量時(shí)，泰地羅新無(wú)致畸或胚胎毒性;采用小鼠淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)行體外致突變及體內(nèi)微核試驗(yàn)，結(jié)果均為陰性，表明泰地羅新無(wú)遺傳毒性［24］。

4.2 殘留 EMA［25］對(duì)泰地羅新在豬、牛的肌肉、肝、腎等可食性組織中殘留研究結(jié)果表明，豬和牛的肝、腎和注射部位殘留濃度最高，且各組織的殘留分布、殘留標(biāo)示物及總殘留的比值一般是恒定的，規(guī)定豬和牛的休藥期分別為9 d和47 d。泰地羅新在豬和?？墒承越M織中的最大殘留限量(MRL)見(jiàn)表2。CVMP［23］的研究結(jié)果表明，一般情況下，按合理的給藥方案，經(jīng)過(guò)休藥期后，各組織的殘留量均低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。目前，泰地羅新的殘留檢測(cè)方法應(yīng)用較為普遍的是固相萃取液－質(zhì)聯(lián)用(SPE－HPLC－MS/MS)技術(shù)，牛的肝、腎、脂肪的檢測(cè)限分別為 3、44、27 μg/kg，豬的腎、皮膚與脂肪的檢測(cè)限分別為37、53 μg/kg;牛和豬各組織的定量限 LOQ 為 50 μg/kg。

表2 泰地羅新在豬、牛各組織中的最大殘留限量(MRL)

5 結(jié)語(yǔ)

在我國(guó)，目前大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物使用較為廣泛的是泰樂(lè)菌素和替米考星，這兩種藥物的使用雖然都取得了良好的效果，但隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，很多地區(qū)出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，而且這兩種藥物通常采用拌料或飲水給藥方式，一般需要多次重復(fù)給藥才能發(fā)揮藥效［26－27］。泰地羅新對(duì)牛、豬的呼吸道疾病具有十分明顯的治療效果，藥效強(qiáng)于泰樂(lè)菌素、替米考星，而且具備動(dòng)物專(zhuān)用、用量少、一次給藥全程治療、超長(zhǎng)的消除半衰期、生物利用度高、低殘留等眾多優(yōu)點(diǎn)，它的應(yīng)用必將得到進(jìn)一步擴(kuò)展，因此，擁有良好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值。

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