普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對急性冠脈綜合征血脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的影響*

楊 麗 劉 寅 劉 婷 陳 倩

動脈粥樣硬化（AS）是一種炎性反應(yīng)性疾病，多種炎癥介質(zhì)可能是冠心病新的危險因素。研究表明脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）作為一種新的炎性反應(yīng)介質(zhì)具有促進冠狀動脈粥樣硬化的作用[1]。它能通過水解低密度脂蛋白（LDL）上的氧化卵磷脂而刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)生。普羅布考作為降脂藥物的同時具有抗氧化、抗炎、抗動脈粥樣硬化、改善內(nèi)皮功能等作用。本研究旨在對比阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考與單用阿托伐他汀對于ACS患者治療前后血Lp-PLA2變化的影響，并且探討抗AS的機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年5月—9月因ACS于本院就診并經(jīng)冠狀動脈造影（CAG）檢查證實冠脈左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈中至少1支血管狹窄程度≥50%的患者94例，根據(jù)病情及冠脈病變需要，部分患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）。隨機分為2組，單藥組48例，男33例，女15例，年齡47～76歲，平均（60.94±9.54）歲，其中急性心肌梗死5例，不穩(wěn)定心絞痛43例，有42例行PCI治療；聯(lián)合組46例，男34例，女12例，年齡41～77歲，平均 (57.87±10.36)歲，其中急性心肌梗死8例，不穩(wěn)定心絞痛38例，有36例行PCI治療。所有患者均接受心電圖、胸部X線片、超聲心動圖、肝腎功能等檢查，排除心臟瓣膜病、心肌病、惡性腫瘤、急慢性感染性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全及近期曾服用維生素C或維生素E等具有抗氧化作用的藥物者。2組患者均于行CAG前及治療后6～8周測定血漿Lp-PLA2、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。2組年齡（t=0.306）、性別（χ2=1.495）及一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

Table 1 Comparison of clinical data between two groups表1 2組一般臨床資料比較

1.2 方法 在常規(guī)予以腸溶阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑及β受體阻滯劑等治療基礎(chǔ)上，單藥組常規(guī)予以阿托伐他汀20 mg，1次/晚，聯(lián)合組在單藥組基礎(chǔ)上加用普羅布考250 mg，2次/d。所有入選患者均于CAG前及治療后6～8周清晨空腹取靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管內(nèi)，-4℃冷藏，24 h內(nèi)以3 000 r/min離心10 min后取上層血漿置于-80℃冰凍保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定標(biāo)本Lp-PLA2含量，Lp-PLA2檢測試劑盒購自中美合資天津康爾克生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料用±s表示，組間及組內(nèi)比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血脂變化 治療前2組TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后2組TC、TG、LDL-C較治療前均有所下降，單藥組治療后HDL-C較治療前升高，聯(lián)合組治療后HDL-C較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。聯(lián)合組TC、LDL-C及HDL-C治療后均低于單藥組（P<0.O5），2組治療后TG比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

Table 2 Changes of blood lipids before and after treatment in two groups表2 2組治療前后血脂變化 （mmol/L，±s）

Table 2 Changes of blood lipids before and after treatment in two groups表2 2組治療前后血脂變化 （mmol/L，±s）

*P<0.05，**P<0.01；表3同

組別 n TC TG t治療后3.66±0.64 3.31±0.75 2.468*48 46單藥組聯(lián)合組t治療前5.02±0.84 5.45±1.39 1.818 t 22.886**20.452**治療前1.63±0.63 1.83±0.75 1.377治療后1.29±0.54 1.49±0.63 1.615 18.440**13.049**組別 n LDL-C HDL-C t治療后2.03±0.44 1.73±0.74 2.423*48 46單藥組聯(lián)合組t治療前3.19±0.70 3.40±1.24 1.043 t 23.332**21.045**治療前1.17±0.30 1.17±0.21 0.011治療后1.28±0.30 1.03±0.18 4.999**10.445**14.935**

2.2 2組治療前后Lp-PLA2水平比較 2組治療前Lp-PLA2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后Lp-PLA2水平較治療前均下降；治療后Lp-PLA2水平聯(lián)合組低于單藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表3。

Table 3 Comparison of Lp-PLA2 levels before and after treatment in two groups表3 2組治療前后Lp-PLA2水平比較 （mg/L，±s）

Table 3 Comparison of Lp-PLA2 levels before and after treatment in two groups表3 2組治療前后Lp-PLA2水平比較 （mg/L，±s）

組別單藥組聯(lián)合組t n t 48 46治療前338.73±132.19 320.86±85.80 0.781治療后159.04±76.15 113.92±23.98 3.909**17.285**8.488**

3 討論

ACS的病理機制主要是冠脈動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定。有研究表明，氧化和炎癥是導(dǎo)致急性冠脈綜合征發(fā)病的重要機制[2]。Lp-PLA2作為與ACS發(fā)生有關(guān)的炎癥因子之一，是近年來研究的熱點。Lp-PLA2是由441個氨基酸殘基組成的一種絲氨酸脂酶，相對分子質(zhì)量45.4，是非鈣依賴的磷脂酶，主要由成熟的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成和分泌，并受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)[3]。人循環(huán)中的Lp-PLA2以與脂蛋白顆粒結(jié)合的形式存在，其中2/3與LDL結(jié)合，1/3與HDL、VLDL結(jié)合[4]。Lp-PLA2能水解動脈內(nèi)膜上的LDL上的氧化卵磷脂，生成溶血磷脂酰膽堿（1ysoPC）和氧化脂肪酸（OX-FFA），LysoPC作為一種單核細(xì)胞趨化因子，促進單核細(xì)胞由管腔向內(nèi)膜聚集衍生為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬氧化（ox）-LDL變成泡沫細(xì)胞，促進基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、白細(xì)胞介素等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生及平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，增加斑塊破裂和血栓形成的危險[5]，從而造成心血管事件的發(fā)生。Li等[6]研究顯示，發(fā)生心血管事件的患者血Lp-PLA2水平明顯高于未發(fā)生心血管事件的患者。

他汀類藥物作為膽固醇合成過程中限速酶的抑制劑，除具有調(diào)脂作用外，還具有改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、抑制炎癥細(xì)胞浸潤、減少炎癥遞質(zhì)釋放、抑制血小板聚集和血栓形成等多方面非調(diào)脂作用。有研究顯示，大劑量的阿托伐他汀可顯著降低Lp-PLA2水平[7]。本研究結(jié)果顯示，2組ACS患者經(jīng)阿托伐他汀治療后TC、LDL-C及Lp-PLA2水平較治療前均顯著下降，單藥組HDL-C較治療前升高，提示阿托伐他汀具有抗炎、穩(wěn)定斑塊的作用。

普羅布考最初是作為一種降脂藥物應(yīng)用于臨床，它可顯著降低血漿TC和LDL-C，還能促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運，使泡沫、細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)外流，從而維持細(xì)胞膽固醇動態(tài)平衡。近年研究顯示,普羅布考的抗動脈粥樣硬化作用是源于其抗氧化性能，它分子內(nèi)所含的酚羥基很容易被氧化而發(fā)生斷鏈，捕捉氧離子并與之結(jié)合后形成穩(wěn)定的酚氧基，有效降低血漿氧自由基濃度，抑制（ox）-LDL形成，抑制過氧化脂質(zhì)形成，從而能有效抑制巨噬細(xì)胞Lp-PLA2、MMP等分泌及其活性，這是其穩(wěn)定斑塊的重要機制之一[8]。本研究對ACS患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用普羅布考，結(jié)果顯示，聯(lián)合組較單藥組除TC、LDL-C等血脂指標(biāo)下降更為明顯外，Lp-PLA2水平降低也更為顯著，考慮原因為血液中Lp-PLA2主要與LDL-C結(jié)合,Lp-PLA2水平因LDL-C的下降而下降，另外Lp-PLA2水平的進一步降低還可能因為普羅布考抑制巨噬細(xì)胞分泌Lp-PLA2所致。這進一步證實了普羅布考的抗炎作用，提示他汀類藥物聯(lián)合普羅布考治療能進一步抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊。與單用阿托伐他汀相比,聯(lián)合組治療后HDL-C明顯下降，提示普羅布考降低HDL-C的作用不能被阿托伐他汀所抵消。動物實驗顯示普羅布考顯著增加肝臟中HDL-C的主要受體B族I型清道夫受體的表達，促進HDL-C被肝細(xì)胞攝取并清除代謝的過程[9]，并能通過顯著增加膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白和載脂蛋白E的血漿濃度和活性，從而增強膽固醇的逆轉(zhuǎn)運[10]。

綜上所述，與單用他汀類藥物治療相比，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀更能顯著降低ACS患者炎癥標(biāo)志物L(fēng)p-PLA2水平，并通過降脂、抗炎、抗氧化等多方面協(xié)同作用而達到抗動脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊，改善ACS預(yù)后，為冠心病及動脈粥樣硬化的治療和預(yù)防開辟了新的有效途徑。

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