rhGH替代治療對生長激素缺乏癥患兒線性生長及空腹血糖的影響*

王 穎 鄭榮秀 劉戈力 楊箐巖 崔靜茹 姜麗紅

生長激素缺乏癥（GHD）是由于腺垂體合成和分泌生長激素（GH）部分或完全缺乏，或GH分子結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷等所致的生長發(fā)育障礙性疾病，發(fā)病率為20/10萬～25/10萬[1]。GHD是造成兒童矮身材的重要原因，也是被美國FDA批準(zhǔn)的第1個允許用GH治療的疾病。隨著國產(chǎn)重組人GH（rhGH）生產(chǎn)成功以及經(jīng)濟(jì)水平的提高，身材矮小越來越受到關(guān)注，rhGH的應(yīng)用也更廣泛。雖然rhGH治療對患兒體征的改善效果比較明確，可以加快GHD患兒的生長速率（HV），提高其終身高，但是有臨床觀察發(fā)現(xiàn)rhGH替代治療后患兒出現(xiàn)糖代謝的暫時紊亂，胰島素抵抗增加，胰島素敏感性下降，使具有糖尿病危險因素的患者呈現(xiàn)糖耐量減低，使隱性糖尿病發(fā)展為顯性糖尿病[2-3]。本文旨在觀察rhGH替代治療對線性生長的療效以及治療過程中患兒空腹血糖（FBG）的變化，從而評價rhGH替代治療期間動態(tài)監(jiān)測FBG的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年2月—2011年5月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科內(nèi)分泌門診就診的GHD患兒25例，其中男18例，女7例，年齡4.1～15.8歲，平均（10.6±3.4）歲，患兒均處在青春發(fā)育前期。生長激素激發(fā)試驗峰值1.0～9.5，平均4.9±2.2。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）勻稱性身材矮小，身高在同年齡、同性別正常兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下者（或低于平均數(shù)減2個標(biāo)準(zhǔn)差）。（2）生長緩慢，生長速率<5 cm/年。（2）骨齡（用CHN計分法測量）落后于實際年齡2年以上。（4）生長激素激發(fā)試驗（可樂定和吡啶斯的明）結(jié)果顯示GH峰值低下（<10 μg/L）。（5）智能正常，與年齡相稱。（6）排除合并頭顱腫瘤、先天遺傳代謝性疾病、染色體異常及營養(yǎng)不良等其他慢性疾病[1]。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 25例GHD患兒均給予國產(chǎn)rhGH(長春金賽藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))治療，治療劑量0.1～0.15 U/（kg·d），每周6～7次，于每晚睡前皮下注射，注射人員經(jīng)過統(tǒng)一規(guī)范培訓(xùn)。

1.2.2 生長指標(biāo)測量和計算 由專門人員用同一量具分別于治療前及治療3、6個月后測量患兒的身高（Ht），體質(zhì)量（Wt），測量3次取平均值。計算體質(zhì)指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量/身高2。依據(jù)2005年九?。ㄊ校﹥和w格發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)計算實際年齡（CA）的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS），HtSDS=（實際測量身高-同年齡同性別平均身高）/同年齡同性別標(biāo)準(zhǔn)差。依據(jù)治療3、6個月的生長速率分別推算年生長速率。

1.2.3 FBG檢查 分別在患兒治療前和治療3、6個月后，禁食8 h以上，取上午8時肘正中靜脈血3 mL，采用葡萄糖氧化酶法立即測FBG。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，并進(jìn)行正態(tài)分布檢驗，治療前后各生長指標(biāo)及FBG采用重復(fù)測量的方差分析，數(shù)值間兩兩比較采用Bonferroni法。采取雙變量相關(guān)分析比較治療后FBG與各指標(biāo)的關(guān)系，用Pearson積差相關(guān)系數(shù)對線性相關(guān)的程度和方向進(jìn)行統(tǒng)計描述。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 rhGH替代治療前后FBG的變化 25例GHD患兒經(jīng)rhGH治療時間均達(dá)6個月以上?；純褐委?、6個月后Ht、HtSDS、HV、FBG較治療前明顯升高（P<0.05或P<0.01），BMI變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 治療后FBG與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 患兒治療3個月后的FBG與HV、HtSDS、BMI、治療前的生長激素激發(fā)試驗峰值未見明顯相關(guān)性（r分別為-0.29、-0.35、0.27、0.06，均P>0.05）；治療6個月后的FBG與HV、HtSDS、BMI、治療前的生長激素激發(fā)試驗峰值亦未見明顯相關(guān)性（r分別為-0.07、-0.37、0.13、0.02，均P>0.05），而初始治療年齡與治療3、6個月后FBG均呈正相關(guān)（r分別為0.418，0.456，均P<0.05）。

Table 1 Comparison of general data before and after rhGH treatment in children with GHD表1 GHD患兒經(jīng)rhGH治療前后各指標(biāo)的比較（n=25，±s）

Table 1 Comparison of general data before and after rhGH treatment in children with GHD表1 GHD患兒經(jīng)rhGH治療前后各指標(biāo)的比較（n=25，±s）

*P<0.05，**P<0.01

時間 HtSDS治療前（1）治療后3個月（2）治療后6個月（3）F P（1）∶（2）（1）∶（3）Ht（cm）130.48±16.89 133.45±16.46 136.04±17.15 130.05**<0.001<0.001-2.30±0.44-1.77±1.23-1.74±0.58 18.75**0.048<0.001 HV（cm/年）3.37±0.62 11.92±4.27 10.83±3.18 103.77**<0.001<0.001 BMI（kg/m2）16.73±3.23 17.00±2.92 17.15±2.90 1.985 0.719 0.240 FBG（mmol/L）4.96±0.27 5.17±0.42 5.17±0.39 4.726*0.022 0.019

3 討論

3.1 國產(chǎn)rhGH的治療效果 GH在體內(nèi)主要通過刺激肝臟和組織與器官的局部產(chǎn)生胰島素樣生長因子（IGF）-1，促進(jìn)骨骼細(xì)胞的增殖和分化，進(jìn)而促進(jìn)身高的線性增長[2]。研究表明國產(chǎn)rhGH可以提高GHD患兒的生長速率，且與進(jìn)口rhGH相比沒有明顯差異[4]。本研究表明，GHD患兒經(jīng)過規(guī)律的rhGH皮下注射治療后，Ht明顯提高，HtSDS也較前改善，國產(chǎn)rhGH短期治療對GHD線性生長是有效的，因本研究時間短尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，有待長期大樣本的研究?；純褐委熐昂蟮腂MI差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與Hilczer等[5]報道一致。

3.2 rhGH替代治療對FBG的影響 本研究顯示，GHD患兒經(jīng)rhGH替代治療3、6個月后的FBG均較治療前升高，但尚均在正常范圍。GH的基本功能是促進(jìn)生長，同時也是體內(nèi)多種物質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子。GH能促進(jìn)肝糖原分解葡萄糖的利用，降低細(xì)胞對胰島素的敏感性，使血糖升高。rhGH替代治療雖然是接近生理劑量，但是目前皮下注射rhGH還不能達(dá)到人體內(nèi)GH脈沖式分泌的效果。

國外關(guān)于rhGH替代治療對糖代謝的研究，大部分都證實了與治療的劑量和持續(xù)時間有關(guān)的糖耐量受損和胰島素敏感性受損[6]。Child等[7]研究表明GH治療組較對照組的2型糖尿病發(fā)生率高。Bramnert等[8]的研究表明，GH替代治療1周后空腹血糖、胰島素水平上升，治療6個月后，空腹血糖有所下降，接近治療前的水平，但胰島素仍然維持在高水平；生理劑量GH替代治療6個月導(dǎo)致成人GHD患者持續(xù)的糖耐量受損和胰島素敏感性受損。Deepak等[9]對成人GHD的研究表明經(jīng)過6個月rhGH治療后，空腹血糖有明顯升高，胰島素敏感性也有受損。

梁黎等[3]研究表明，國產(chǎn)rhGH治療3個月后空腹血糖及胰島素水平較治療前顯著提高，此后持續(xù)較高水平，未見下降，且在治療期間2例出現(xiàn)暫時性高血糖。李堂等[4]對15例糖耐量正常的GHD患兒進(jìn)行隨訪研究，國產(chǎn)rhGH治療后3個月雖然空腹血糖無明顯增高，均未出現(xiàn)糖耐量損傷或糖尿病，但糖耐量曲線下移，血糖曲線下面積明顯增加，穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)明顯上升，提示rhGH替代治療可誘導(dǎo)胰島素抵抗，導(dǎo)致糖耐量下降。

GH能對抗肝臟和外周的胰島素對糖代謝的影響，同時增加游離脂肪酸（FFA）的排出[6]。GH替代治療使血糖升高，產(chǎn)生胰島素抵抗，胰島素敏感性下降可能與糖脂循環(huán)有關(guān)，GH促進(jìn)脂肪氧化，F(xiàn)FA和糖之間存在基底競爭，F(xiàn)FA大量增加產(chǎn)生胰島素抵抗作用，使糖的氧化受到抑制[8，10-11]，也有證據(jù)表明與糖磷酸化過程缺陷和糖原合酶的活性抑制有關(guān)[11]。另有動物實驗表明GH引起胰島素抵抗與干擾肌肉中的胰島素信號有關(guān)，即影響特殊的胰島素受體底物（IRS）-1相關(guān)的磷脂酰肌醇3激酶的活性[6]。

FBG監(jiān)測是評價rhGH替代治療對糖代謝影響的易行手段，應(yīng)該在治療初期就定期監(jiān)測患兒FBG，必要時進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗及胰島素指標(biāo)等檢查。本研究樣本量較少，研究時間較短，監(jiān)測指標(biāo)有限，有必要繼續(xù)動態(tài)監(jiān)測rhGH治療后的空腹血糖值變化，觀察其變化趨勢。

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