對(duì)氨基水楊酸對(duì)利福平血藥峰濃度的影響

黃學(xué)銳，戈啟萍，高微微，杜亞東，陸 宇

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京 101149）

對(duì)氨基水楊酸對(duì)利福平血藥峰濃度的影響

黃學(xué)銳＊，戈啟萍，高微微#，杜亞東，陸 宇

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京 101149）

目的：探討肺結(jié)核患者口服對(duì)氨基水楊酸異煙肼片時(shí)對(duì)氨基水楊酸對(duì)利福平血藥峰濃度的影響。方法：采取同一患者自身前后對(duì)照，同時(shí)服用對(duì)氨基水楊酸異煙肼片和利福平膠囊為觀察組，同時(shí)服用異煙肼片和利福平膠囊為對(duì)照組，分別檢測(cè)2組異煙肼和利福平的血藥峰濃度，觀察對(duì)氨基水楊酸對(duì)利福平血藥峰濃度的影響。結(jié)果：口服異煙肼片和利福平膠囊后1.5 h異煙肼和利福平平均血藥濃度分別為（4.88±2.32）μg·mL－1和（6.49±3.40）μg·mL－1，而口服對(duì)氨基水楊酸異煙肼片和利福平膠囊后1.5 h兩者平均血藥濃度分別為（2.62±2.34）μg·mL－1和（5.84±2.74）μg·mL－1。2組利福平血藥峰濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組異煙肼血藥峰濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：對(duì)氨基水楊酸異煙肼片中的對(duì)氨基水楊酸未對(duì)利福平血藥峰濃度產(chǎn)生明顯影響。

肺結(jié)核；抗結(jié)核藥物；血藥峰濃度；氨基水楊酸異煙肼片；對(duì)氨基水楊酸；利福平

對(duì)氨基水楊酸異煙肼（Pa）片、異煙肼（INH，H）片和利福平（RFP，R）膠囊是一線抗結(jié)核藥物。Pa是H和對(duì)氨基水楊酸（PAS）的結(jié)合物，其目的是使PAS競爭性抑制H的乙酰轉(zhuǎn)移酶，使H在體內(nèi)代謝延緩，從而達(dá)到提高H體內(nèi)組織中的濃度。在臨床上，為了個(gè)體化治療需要，常有Pa與R合用者。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[1]，PAS和R同時(shí)應(yīng)用，PAS可降低R吸收達(dá)50%，兩藥聯(lián)用時(shí)服藥應(yīng)間隔6～8 h。Pa片每片含H 47.3 mg、PAS 52.7 mg，其中的PAS能否影響到R血中藥物濃度，對(duì)此我們存有一定的疑慮。由于沒有文獻(xiàn)做過類似的研究，為此，我們考察肺結(jié)核患者同服Pa和R后的血藥峰濃度，并選H作為對(duì)照，初步探討常態(tài)口服Pa或H對(duì)R血藥峰濃度的影響，以便指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料

1.1 儀器

Waters-600系列高效液相色譜儀，包括600四元梯度泵、4200紫外檢測(cè)器、717自動(dòng)進(jìn)樣器、Empower色譜工作站（美國Waters公司）。

1.2 藥品

H片（上海信誼藥廠有限公司，批號(hào)：090401）；R膠囊（上海信誼藥廠有限公司，批號(hào)：090201）；Pa片（重慶華邦制藥股份有限公司，批號(hào)：2009003）；甲醇為色譜純，其余試劑均為分析純。

1.3 選擇對(duì)象與標(biāo)準(zhǔn)

選取2009年4月－2010年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核科住院的肺結(jié)核患者15例，診斷均為初治肺結(jié)核，見肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中男性4例，女性11例；肝腎功能正常，血尿常規(guī)正常；年齡18～66歲，平均年齡（32.87±13.87）歲；體重40～74 kg，平均體重（54.13±8.72）kg。H片、R膠囊2種藥物常規(guī)為每日清晨空腹頓服；Pa因服用片數(shù)多（0.9 g·d－1），常規(guī)每日分3次口服。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：＜18歲和＞70歲，合并肺外結(jié)核病、心肺嚴(yán)重合并癥和并發(fā)癥、乙肝和丙肝抗體陽性、酒精性肝病、脂肪肝、糖尿病、腎功能不全、貧血、營養(yǎng)不良、低蛋白血癥等有明確消化系統(tǒng)疾病者，或服用過可能影響結(jié)果的藥品的患者。

2 方法

2.1 色譜條件及處理方法

2.1.1 H：血漿0.5 mL，經(jīng)衍生化及去蛋白處理后進(jìn)樣測(cè)定，色譜柱為Waters Symmetry ShieldTMRP18（3.9 mm×150 mm，5 μm），進(jìn)樣量為40μL，流動(dòng)相為0.01 mol·L－1磷酸鹽緩沖液（Na2HPO4+KH2PO4）（pH 7.7）∶甲醇（52∶48），檢測(cè)波長為335 nm，流速為1 mL·min－1。

2.1.2 R：血漿0.5 mL，經(jīng)去蛋白處理后進(jìn)樣測(cè)定，色譜柱為Waters Symmetry ShieldTMRP18（3.9 mm×150 mm，5μm），進(jìn)樣量為40μL，流動(dòng)相為0.01 mol·L－1磷酸鹽緩沖液（KH2PO4+Na2HPO4）（pH 4.8）∶甲醇（35∶65），檢測(cè)波長為336 nm，流速為1 mL·min－1。

2.2 試驗(yàn)方案

采取Pa片或H片自身前后對(duì)照方法，設(shè)H片為Pa片的對(duì)照，經(jīng)患者知情同意，服藥后第7天抽血1次，每次抽靜脈血3 mL，同時(shí)測(cè)H、R 2種藥物，前后共測(cè)2次。分別檢測(cè)2種藥物Pa或H在常規(guī)口服情況下（常態(tài)下）分別對(duì)R的血藥峰濃度的影響。其中一組（R+H～R+Pa）8例口服H片0.3 g·d－1、R膠囊0.45 g·d－1，第7天晨起空腹口服上述藥物，服藥時(shí)飲水200 mL，在1.5 h抽血測(cè)定血漿中H、R血藥峰濃度；檢測(cè)后的第2天把H片改為Pa片0.3 g（分每天3次服），第7天再次晨起空腹口服Pa片0.3 g、R膠囊0.45 g，服藥時(shí)飲水200 mL，在1.5 h抽血，檢測(cè)血漿中H、R血藥峰濃度。另一組（R+Pa～R+H）7例先口服Pa膠囊0.3 g（分每天3次服）、R 0.45 g·d－1，第7天同樣方法，檢測(cè)血中H、R藥物峰濃度，次日把Pa改為H片0.3 g·d－1，第7天同樣方法再次檢測(cè)H、R藥物峰濃度。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，試驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 H、R血漿中藥物濃度

15例口服H片、R膠囊治療后，血漿中H藥物濃度在1.57～8.72μg·mL－1之間，其中＞3μg·mL－113例，占86.7%；R藥物濃度在1.25～14.38μg·mL－1之間，＞3μg·mL－113例，占86.7%?？诜a片、R膠囊治療后，血漿中H藥物濃度在0.75～7.64μg·mL－1之間，＞3μg·mL－13例，占20.0%；R藥物濃度在2.52～10.64μg·mL－1之間，＞3μg·mL－112例，占80.0%。2組比較顯示Pa對(duì)R血漿中的藥物峰濃度影響不大；Pa片0.3 g劑量中H的藥物峰濃度不如單純H片0.3 g劑量，與Pa片分次服用有關(guān)，見表1。

由表1可以看出，第8例患者用H片、R膠囊7 d和Pa片、R膠囊7 d血漿中H、R峰濃度較高，此例患者在抗結(jié)核治療40 d左右出現(xiàn)明顯的精神癥狀，不能控制情緒，停用H片后，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)；第4例為最高體重者，H的血藥峰濃度最低，但R的血藥峰濃度未見最低。

3.2 R、H血漿中藥物峰濃度均數(shù)比較

對(duì)15例肺結(jié)核患者的H、R血藥峰濃度檢測(cè)結(jié)果用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，t檢驗(yàn)分析R+Pa組和R+H組的前、后R自身對(duì)照平均血藥峰濃度，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.575，P＝0.570＞0.05）；用t檢驗(yàn)分析R+Pa組中的H平均血藥峰濃度和R+H組的H平均血藥峰濃度，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝2.66，P＝0.013＜0.05），見表2。

4 討論

Pa化學(xué)名稱為4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸，是H和PAS的化學(xué)合成物。PAS可延緩和阻滯H在體內(nèi)的乙酰化過程，因此Pa可在血液中維持較高、較久的H濃度[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，Pa高于最低抑菌濃度作用時(shí)間可達(dá)12 h。另有文獻(xiàn)報(bào)道[5，6]，Pa對(duì)耐H和/或PAS的結(jié)核菌株仍顯示一定程度的敏感，是臨床常用的抗結(jié)核藥物之一。如何合理使用Pa，特別是其與R的相互作用，是臨床醫(yī)師關(guān)心的問題之一。

表1 15例患者血漿中H、R藥物峰濃度的比較Tab 1 Comparison of peak blood concentrations of R and H among 15 patients

表2 15例患者血漿中R、H藥物峰濃度均數(shù)比較Tab 2 Comparison of mean peak blood concentrations of R and H among 15 patients

本文通過簡易的、便于患者接受的、貼近臨床常用、非正規(guī)藥物研究的方式，采取唯一1個(gè)點(diǎn)的采血，觀察常規(guī)口服劑量Pa片中的PAS對(duì)R的血藥峰濃度的影響。文獻(xiàn)報(bào)道[7]，H 0.3 g的峰濃度為2.5～6.1μg·mL－1，達(dá)峰時(shí)間1～2 h；R 0.6 g的峰濃度為7～9 mg·mL－1，達(dá)峰時(shí)間1.5～4 h；Pa片因分次服用，達(dá)峰時(shí)間無文獻(xiàn)報(bào)道。因此，筆者根據(jù)以往測(cè)定血藥濃度的經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)報(bào)道[8～10]選擇Pa合適的抽血時(shí)間。

檢測(cè)結(jié)果顯示，口服H片、R膠囊后1.5 h平均血藥濃度為（4.88±2.32）μg·mL－1和（6.49±3.40）μg·mL－1，而口服Pa片、R膠囊后1.5 h二者的平均濃度（2.62±2.34）μg·mL－1和（5.84±2.74）μg·mL－1，基本與文獻(xiàn)報(bào)道血漿中峰濃度的結(jié)果相近。因此，通過與對(duì)照組結(jié)果比較，提示常規(guī)口服劑量Pa片中的PAS對(duì)R的血藥峰濃度無明顯影響（P＞0.05）。故不需要兩藥隔開服用，即早晨Pa片常規(guī)口服劑量可與R膠囊同服。然而，我們考察的僅僅是在Pa 0.3 g時(shí)對(duì)R 0.45 g的影響，而非Pa片一天0.9 g的總量對(duì)R膠囊頓服0.45 g的影響，因此，本試驗(yàn)有一定的局限性和缺陷，只代表所測(cè)藥物H、R的血藥峰濃度，而并不代表血藥濃度。本文檢測(cè)結(jié)果僅說明臨床醫(yī)師在常規(guī)劑量使用下，不必?fù)?dān)心Pa中PAS會(huì)降低R的血藥峰濃度。

另外，2組中H平均峰濃度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），是因?yàn)镻a片為分服所致。這種給藥方法雖單次劑量小，但在1.5 h我們所測(cè)定的H平均藥物濃度為（2.62±2.34）μg·mL－1，也能達(dá)到抗結(jié)核作用，既能減少患者的胃腸道反應(yīng)，也符合臨床醫(yī)師常用的用藥方法。

檢測(cè)結(jié)果顯示，15例患者中個(gè)別患者的個(gè)體差異較大，體現(xiàn)在各患者的血藥峰濃度相差可達(dá)倍數(shù)關(guān)系，可能與我們僅選1個(gè)點(diǎn)（服藥后1.5 h）抽血有關(guān)，或也可能與患者體重有關(guān)。本組最高體重者，H的血藥峰濃度最低，但R的血藥峰濃度未見最低，見表1第4例患者。文獻(xiàn)報(bào)道[11]，R血藥濃度受體重的影響，與本項(xiàng)觀察不相符，可能受樣本量或R達(dá)峰時(shí)間的影響。R達(dá)峰時(shí)間有報(bào)道[1]在2～4 h，本組檢測(cè)服用R膠囊后1.5 h的抽血時(shí)間略有提前，主要是照顧了H的血藥峰濃度的影響，以盡可能減少抽血次數(shù)。本文表1第8例患者在2組中H和R血峰濃度最高，此患者在抗結(jié)核治療40 d左右出現(xiàn)明顯精神癥狀，經(jīng)停用H片、對(duì)癥治療后，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，提示本項(xiàng)簡易的血藥峰濃度的檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)特殊的病例，對(duì)臨床指導(dǎo)個(gè)體化治療是有益處的。因此，臨床應(yīng)針對(duì)特殊體重或特殊癥狀等特殊人群通過檢測(cè)藥物濃度，以指導(dǎo)臨床用藥。

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Effects of Aminosalicylic Acid on Peak Blood Concentration of Rifampicin

HUANG Xue-rui，GE Qi-ping，GAO Wei-wei，DU Ya-dong，LU Yu
（Beijing Chest Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 101149，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of aminosalicylic acid on peak blood concentration of rifampicin in pulmonary tuberculosis patients receiving Isoniazid aminosalicylate tablets.METHODS：Taking the same patients before-after controlled method，observation group

Isoniazid aminosalicylate tablets and Rifampicin capsules，and control group received Isoniazid tablets and Rifampicin capsules.The peak blood concentrations of isoniazid and rifampicin were detected in 2 groups.The effects of Isoniazid aminosalicylate tablets on peak blood concentration of rifampicin were observed.RESULTS：The mean blood concentrations of isoniazid and rifampicin after taking drugs for 1.5 hours were（4.88±2.32）μg·mL－1and（6.49±3.40）μg·mL－1in control group，（2.62±2.34）μg·mL－1and（5.84±2.74）μg·mL－1in observation group.There was no significant difference in peak blood concentration of rifampicin between two groups（P＞0.05），and there was significant difference in peak blood concentration of isoniazid between two groups（P＜0.05）.CONCLUSION：Aminosalicylic acid of Isoniazid aminosalicylate tablets has no obvious effect on peak blood concentration of rifampicin.

Tuberculosis；Antituberculous drugs；Peak blood concentration；Isoniazid aminosalicylate tablets；Aminosalicylic acid；Rifampicin

R969.1；R979.5

A

1001-0408（2012）30-2839-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.30.22

＊主任醫(yī)師。研究方向：結(jié)核病診斷和治療。電話：010-89509321。E-mail：huangxr2004@yahoo.com.cn

#通訊作者：主任醫(yī)師。研究方向：結(jié)核病診斷和治療。電話：010-89509029。E-mail：gwwjys@sina.com

2012-03-07

2012-03-28）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0898-68642533。E-mail：kittyruling2002@126.com