國產(chǎn)與進(jìn)口重組人生長激素治療兒童原發(fā)性生長激素缺乏癥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

燕方龍，趙琳靜，李洪森，郭弘巍，曹瑋胤，尹麗雯，李 倩

（上海工程技術(shù)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，上海 201620）

國產(chǎn)與進(jìn)口重組人生長激素治療兒童原發(fā)性生長激素缺乏癥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

燕方龍＊，趙琳靜，李洪森，郭弘巍，曹瑋胤，尹麗雯，李 倩

（上海工程技術(shù)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，上海 201620）

目的：比較國產(chǎn)與進(jìn)口重組人生長激素治療兒童原發(fā)性生長激素缺乏癥的療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，為臨床用藥提供依據(jù)。方法：采用二次文獻(xiàn)研究方法，檢索出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的國內(nèi)文獻(xiàn)共4篇，對(duì)國產(chǎn)重組人生長激素（A組）與進(jìn)口重組人生長激素（B組）治療兒童原發(fā)性生長激素缺乏癥進(jìn)行成本-效果分析，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感度分析。結(jié)果：A、B組均有顯著促身高增長作用，且無明顯不良反應(yīng)。治療時(shí)間為6個(gè)月時(shí)，A、B組的單位效果成本分別為2 660.5元/cm和13 011.6元/cm；治療時(shí)間為12個(gè)月時(shí)，A、B組的單位效果成本分別為3 040.6元/cm和12 775.0元/cm。敏感度分析結(jié)果表明，藥品價(jià)格浮動(dòng)不會(huì)影響分析結(jié)果。結(jié)論：國產(chǎn)與進(jìn)口重組人生長激素在治療兒童原發(fā)性生長激素缺乏癥上效果相似，國產(chǎn)重組人生長激素更具價(jià)格優(yōu)勢。

兒童原發(fā)性生長激素缺乏癥；重組人生長激素；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)；成本-效果分析

合理用藥的標(biāo)準(zhǔn)在安全性、有效性的基礎(chǔ)上增加了經(jīng)濟(jì)性，尋找療效顯著且成本適中的治療方法是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的主要內(nèi)容[1]。兒童原發(fā)性生長激素缺乏癥（GHD）是由于多種原因造成的垂體前葉合成和分泌生長激素部分或完全缺乏，或由于結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷等所致的生長發(fā)育障礙性疾病[2]。重組人生長激素（rhGH）可刺激骨骺軟骨細(xì)胞分化、增殖，刺激軟骨基質(zhì)細(xì)胞增長，引起線性增長加速，是目前治療兒童GHD的主要用藥。目前，臨床上使用的rhGH有進(jìn)口制劑和國產(chǎn)制劑，兩者價(jià)格差異懸殊。本研究根據(jù)現(xiàn)有已公開發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，對(duì)國產(chǎn)與進(jìn)口rhGH治療兒童原發(fā)性GHD進(jìn)行了療效、安全性和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源及納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究以維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源和中國知識(shí)資源總庫等電子資源數(shù)據(jù)庫中1979－2011年間國內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于rhGH治療兒童原發(fā)性GHD的文獻(xiàn)為主要資料來源。未正式發(fā)表的文獻(xiàn)如會(huì)議論文、制藥工業(yè)的報(bào)告等暫時(shí)未考慮在內(nèi)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）研究對(duì)象為診斷明確的GHD患兒，排除其他矮小疾病和成人患者；（2）使用藥物為國產(chǎn)或進(jìn)口普通rhGH注射劑；（3）治療時(shí)間為6個(gè)月或12個(gè)月；（4）研究結(jié)果中須包含身高、體重、身高標(biāo)準(zhǔn)差值、生長速度（GV）、骨齡（BA）等詳細(xì)臨床信息，信息不全者不予考慮；（5）刊載期刊須來源于北大中文核心期刊要目總覽（2008版）。檢出符合上述標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共4篇。

1.2 用藥方案

rhGH均于每晚臨睡前30～60 min以無菌注射用水1 mL溶解后，大腿前外側(cè)或雙側(cè)三角肌下至肘關(guān)節(jié)上注射，劑量為0.1 IU·kg－1·d－1或0.08 IU·kg－1·d－1；療程分別為6個(gè)月和12個(gè)月。其中，A組方案中的國產(chǎn)藥為上海聯(lián)合賽爾生物工程有限公司和長春金賽藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；B組方案中的進(jìn)口藥為美國Eli Lilly公司和瑞士Serono公司生產(chǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

所有病例均在治療前和治療后第3、6（或12）個(gè)月檢查身高、體重，同時(shí)取血測肝腎功能、鈣、磷、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、堿性磷酸酶（AKP）、空腹血糖、甲狀腺功能（甲狀腺素（T4）、促甲狀腺素（TSH））和血、尿常規(guī)，并拍X光片檢測骨齡。計(jì)算治療前后的身高增加值（ΔHt）、生長速率增長值（ΔGV）和骨齡增加值（ΔBA），評(píng)價(jià)藥物療效。

1.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法

1.4.1 成本-效果分析。成本-效果分析旨在尋找成本與效果的最佳結(jié)合點(diǎn)，即達(dá)到某一治療效果時(shí)費(fèi)用相對(duì)較低的治療方案，以成本-效果比（C/E）表示，表示取得單位效果所花費(fèi)的成本。

1.4.2 敏感度分析。敏感度分析是對(duì)研究中的某些不確定因素進(jìn)行波動(dòng)分析，以驗(yàn)證不同假設(shè)或估算數(shù)據(jù)的變化對(duì)分析結(jié)果的影響，是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。隨著新藥的問世和國家醫(yī)療體制改革，藥品費(fèi)用勢必會(huì)逐漸降低，故本研究以藥品價(jià)格因素作敏感度分析，驗(yàn)證該假設(shè)對(duì)分析結(jié)果的影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

按照“1.1”方法進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究論文進(jìn)行系統(tǒng)綜述，列表統(tǒng)計(jì)治療前后身高、身高標(biāo)準(zhǔn)差、體重、生長速度、骨齡及部分生化指標(biāo)，具體見表1。

2.2 療效比較

（7）精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性、準(zhǔn)確度試驗(yàn)：按相關(guān)方法進(jìn)行操作，結(jié)果精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性、準(zhǔn)確度試驗(yàn)中黃芪甲苷的RSD值分別為2.10%、2.18%、1.72%、1.04%，重復(fù)性試驗(yàn)的平均含量501.2 μg/mL，準(zhǔn)確度試驗(yàn)的平均加樣回收率為95.05%，表明該方法的穩(wěn)定、可行。

表1 入選研究的基本臨床資料Tab 1 General information of included studies

2組均有顯著促身高增長作用，療效見表2。

表2 2組療效比較Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy between 2 groups

由表2可見，無論是6個(gè)月療程還是12個(gè)月療程，國產(chǎn)rh-GH（A組）和進(jìn)口rhGH（B組）ΔHt以及ΔGV之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 用藥成本比較

由于門診就診費(fèi)、檢查費(fèi)、材料費(fèi)等基本一致，因此在成本計(jì)量時(shí)不考慮在內(nèi)。本研究僅從患者在6個(gè)月或12個(gè)月內(nèi)使用的藥品總費(fèi)用上進(jìn)行比較。為使分析結(jié)果有一定參考意義，藥費(fèi)按2011年1月的藥品價(jià)格計(jì)算。規(guī)格為4 IU的rhGH國家限定最高價(jià)格為93.3元/支，而進(jìn)口rhGH（瑞士Serono公司）為385.0元/支。

用藥12個(gè)月的直接成本分別為：

A組＝93.3元/天×365天＝34 054.5元；

相應(yīng)6個(gè)月的治療成本分別為17 027.3元和70 262.5元。

2.4 成本-效果分析

根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果分析法，比較了2組取得單位效果的成本，結(jié)果見表3。

表3 2組成本-效果分析Tab 3 Cost-effectiveness analysis of 2 groups

由表3可見，GHD患兒每增高1 cm使用國產(chǎn)rhGH（A組）的成本明顯低于進(jìn)口rhGH（B組）。

2.5 敏感度分析

假設(shè)藥品費(fèi)用下降20%，按文獻(xiàn)方法[7]計(jì)算2種用藥方案的成本-效果比，結(jié)果見表4。

表4 2組敏感度分析Tab 4 Sensitivity analysis of 2 groups

由表4可見，藥品降價(jià)20%，國產(chǎn)rhGH（A組）相對(duì)于進(jìn)口rhGH（B組）仍具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

2.6 不良反應(yīng)

文獻(xiàn)[3～6]顯示，國產(chǎn)藥組與進(jìn)口藥組患兒的血壓、心率等生命體征治療前、后均穩(wěn)定。男性患兒睪丸體積無明顯增大，女性患兒乳房仍維持在B1期，說明在6個(gè)月或12個(gè)月治療中，無論是國產(chǎn)rhGH還是進(jìn)口rhGH對(duì)患兒青春發(fā)育均無明顯促進(jìn)作用。

國產(chǎn)藥組分別有31.6%[3]、0.04%[4]的患兒在治療過程中出現(xiàn)亞臨床血清游離甲狀腺素（FT4）水平降低，進(jìn)口藥組分別有23.8%[5]和25%[6]的患兒有上述情況。經(jīng)補(bǔ)充甲狀腺素，復(fù)查時(shí)均恢復(fù)正常。無論是國產(chǎn)rhGH還是進(jìn)口rhGH注射部位均出現(xiàn)紅腫痛癢等異常反應(yīng)，但均屬一過性，不需處理便能自行緩解。目前尚無足夠理由提示rhGH與甲狀腺素常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用的必要，但治療期間嚴(yán)密觀察亞臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生非常必要。

3 討論

運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的原理和方法評(píng)價(jià)藥物，指導(dǎo)臨床合理用藥，提高藥物資源的利用效率，已成為醫(yī)院藥師開展業(yè)務(wù)的重要內(nèi)容[8]。自1979年開始應(yīng)用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)rhGH、1985年應(yīng)用于臨床以來，rhGH對(duì)GHD患兒的促生長作用已得到公認(rèn)[9]。該藥物安全性總體較好，但有少量不良反應(yīng)發(fā)生的報(bào)道，如水鈉潴留、良性顱內(nèi)高壓、胰島素敏感性下降、繼發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)性升高、脊柱側(cè)凸、股骨頭滑脫等，但總體發(fā)生率較低[10]。

近年來我國rhGH生產(chǎn)迅速崛起，現(xiàn)有長春金賽藥業(yè)股份有限公司、安徽安科生物工程股份有限公司、上海聯(lián)合賽爾生物工程有限公司、深圳科興生物制品有限公司、中山海濟(jì)醫(yī)藥生物工程有限公司等生產(chǎn)企業(yè)5家。本研究對(duì)國產(chǎn)和進(jìn)口rhGH治療兒童原發(fā)性GHD的療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)效果進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，A、B組均有顯著促身高增長作用，且無明顯不良反應(yīng)。治療時(shí)間為6個(gè)月時(shí)，A、B組的單位效果成本分別為2 660.5元/cm和13 011.6元/cm；治療時(shí)間為12個(gè)月時(shí)，A、B組的單位效果成本分別為3 040.6元/cm和12 775.0元/cm。敏感度分析結(jié)果表明，藥品價(jià)格浮動(dòng)不會(huì)影響分析結(jié)果?？梢?，國產(chǎn)rhGH（A組）治療兒童原發(fā)性GHD療效確切，較進(jìn)口rhGH（B組）更具價(jià)格優(yōu)勢。

本文顯示，國產(chǎn)和進(jìn)口rhGH[3～6]用藥后，患者隨身高增長，骨齡均略有增長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明國產(chǎn)與進(jìn)口rhGH對(duì)骨齡成熟均無顯著促進(jìn)作用。近年來國內(nèi)、外學(xué)者[11]提出，開始治療時(shí)的骨齡愈小，rhGH的促生長療效愈好[12]。本文中國產(chǎn)和進(jìn)口rhGH的促生長療效與骨齡的關(guān)系亦滿足上述報(bào)道。本文亦比較了2組6個(gè)月療程患兒體內(nèi)IGF-1水平。結(jié)果顯示，國產(chǎn)和進(jìn)口rhGH治療后患兒體內(nèi)IGF-1水平均有顯著提高，與國外文獻(xiàn)報(bào)道情況一致[13，14]。進(jìn)一步證實(shí)IGF-1是評(píng)價(jià)體內(nèi)生長激素（GH）總體水平和活性的重要參數(shù)，有助于輔助臨床GHD的診斷。

由于普通rhGH注射劑生物利用度差、半衰期短，需每天注射，給患者造成極大的痛苦和不便。近年來國內(nèi)、外研究人員紛紛開展rhGH緩釋制劑的研究工作[15，16]。目前，長效rhGH的開發(fā)已處于臨床研究階段，一旦研制成功并正式投產(chǎn)，必將顯著降低用藥成本，不僅可造?；颊?，也使研發(fā)企業(yè)在競爭激烈的醫(yī)藥市場搶占先機(jī)。

[1] 胡善聯(lián).藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究薈萃[M].上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2006：1.

[2] Lanes R，Soros A，Gunczler P，et al.Growth hormone deficiency，low levels of adiponectin，and unfavorable plasma lipid and lipoproteins[J].J Pediatr，2006，149（3）：324.

[3] 袁慧娟，白悅心，孫良閣，等.國產(chǎn)重組人生長激素治療生長激素缺乏癥療效觀察[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2004，19（8）：654.

[4] 陳若華，蔣瑾瑾，蔡 斌.生長激素治療兒童生長激素缺乏癥的療效觀察[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2008，2（7）：793.

[5] 王峻峰，史軼蘩，高素敏，等.思增（SAIZEN）治療生長激素缺乏癥21例[J].中國新藥雜志，1995，4（2）：39.

[6] 唐 丹，史軼蘩，王峻峰，等.重組人生長激素治療生長激素缺乏癥20例[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，1997，77（6）：468.

[7] 韓 俊，馬寶玉，潘 潔，等.6種用藥方案治療原發(fā)性高血壓的成本-效果分析[J].中國藥房，2010，21（18）：1 645.

[8] 張 鈞，郭震洲，王立強(qiáng)，等.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)概述及在我國運(yùn)用的幾點(diǎn)設(shè)想[J].中國藥房，1993，4（5）：11.

[9]Takeda A，Cooper K，Bird A，et al.Recombinant human growth hormone for the treatment of growth disorders in children：a systematic review and economic evaluation[J].Health Technol Assess，2010，14（42）：1.

[10] 舒 暢，潘 慧.重組人生長激素治療兒童生長激素缺乏癥和特發(fā)性矮小癥的安全性問題[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，33（2）：123.

[11] 高 敏，薛 穎.生長激素治療生長激素缺乏癥12例療效觀察[J].中原醫(yī)刊，2003，30（24）：24.

[12] Loche S，Bizzarri C，Maghnie M，et al.Results of early reevaluation of growth hormone secretion in short children with apparent growth hormone deficiency[J].JPediatr，2002，140（4）：445.

[13] López-Siguero J，Borrás Pérez MV，Balser S，et al.Long-term safety and efficacy of the recombinant human growth hormone omnitrope?in the treatment of Spanish growth hormone deficient children：results of a phaseⅢstudy[J].Adv Ther，2011，28（10）：879.

[14]Kamp GA，Zwinderman AH，Van Doorn J，et al.Biochemical markers of growth hormone（GH）sensitivity in children with idiopathic short stature：individual capacity of IGF-I generation after high-dose GH treatment determines the growth response to GH[J].Clin Endocrinol（Oxf），2002，57（3）：315.

[15]Kwak HH，Shim WS，Choi MK，et al.Development of a sustained-release recombinant human growth hormone formulation[J].JControl Release，2009，137（2）：160.

[16] Taheri A，Atyabi F，Dinarvnd R.Temperature-responsive and biodegradable PVA：PVPk30：poloxamer 407 hydrogel for controlled delivery of human growth hormone（hGH）[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2011，24（3-4）：175.

Pharmacoeconomic Analysis of Domestic and Improted Recombinant Human Growth Hormone in the Treatment of Children Primary Growth Hormone Deficiency

YAN Fang-long，ZHAO Lin-jing，LI Hong-sen，GUO Hong-wei，CAO Wei-yin，YIN Li-wen，LI Qian
（College of Chemistry and Chemical Engineering，Shanghai University of Engineering Science，Shanghai 201620，China）

OBJECTIVE：To compare the clinical efficacy and economic effect of domestic and imported recombinant human growth hormone（rhGH）in the treatment of growth hormone deficiency（GHD）in children.METHODS：In secondary literature study，4 domestic literatures which met the inclusion criteria were collected.The cost-effectiveness of domestic rhGH（group A）and imported rhGH（group B）were analyzed，and sensitivity analysis was conducted.RESULTS：Both domestic and imported rh-GH promoted the increase of body height without significant adverse drug reaction.After 6 months treatment，the unit cost-effectiveness of group A and B were 2 660.5 yuan/cm and 13 011.6 yuan/cm，respectively；after 12 months treatment，the unit cost-effectiveness of group A and B were 3 040.6 yuan/cm and 12 775.0 yuan/cm，respectively.Results of sensitivity analysis showed that the fluctuation of drug price didn’t affect the results of analysis.CONCLUSION：Domestic rhGH has similar effect to imported rh-GH in the treatment of children growth hormone deficiency，while domestic rhGH has price advantage.

Children primary growth hormone deficiency；Recombinant human growth hormone；Pharmacoeconomic evaluation；Cost-effectiveness analysis

R725.8；R956

C

1001-0408（2012）30-2795-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.30.05

2011-12-09

2012-03-30）

Δ重慶市教委立項(xiàng)課題（KJ102501）

＊講師。研究方向：藥理學(xué)。電話：023-86262886。E-mail：cqpcls@sina.com

#通訊作者：副教授。研究方向：藥理學(xué)。電話：023-86262042。E-mail：jianghy200568@126.com