基于非牛頓流體多相流的磁性藥物靶向給藥捕獲效率分析

張勇全 王 帥 吳 強(qiáng) 王石剛* 劉 利

1(上海交通大學(xué)機(jī)械與動(dòng)力工程學(xué)院，上海 200240)

2(上海市第六人民醫(yī)院，上海 200233)

引言

磁性靶向是目前主要的藥物靶向遞送方法。在不同的方法中，磁性藥物靶向遞送因其非侵入性、高靶向性和對(duì)肌體組織最小毒副作用，從而成為最具吸引力的方法。磁性藥物遞送的模型把血液假設(shè)為某種流體模型，把血管假設(shè)為剛性非滲透性的結(jié)構(gòu)。Bugliarello 等［1］和 Cokelet［2］實(shí)驗(yàn)證明血管較小時(shí)，血流可分為兩層:外層是由血漿組成的牛頓流體，內(nèi)層是由紅細(xì)胞等組成的非牛頓懸浮流體。已有的研究表明，血液在血管內(nèi)的流動(dòng)特性可以采用卡森模型描述。Merrill等驗(yàn)證了卡森模型適用于直徑130～1000 μm、壁剪切應(yīng)力在一定范圍內(nèi)的軟模型，該軟管模型與血管模型極為相近［3］。Srivastava等將它進(jìn)一步用于分析血液的脈動(dòng)流動(dòng)［4］，而Liu等將它用在了微血管壁帶電糖蛋白的分析上［5］。由于卡森模型用于血管內(nèi)血液的非牛頓流體流動(dòng)狀態(tài)的描述更加合理，其應(yīng)用也越來越多。

對(duì)于磁性藥物靶向捕獲效率的研究，Guo等將血液假設(shè)為單相牛頓流體，根據(jù)顆粒所受流體阻力和磁力得到了運(yùn)動(dòng)軌跡，分析了顆粒大小、血液流速和血管直徑對(duì)捕獲效率的影響［6］。Shaw將血液假設(shè)為非牛頓 Herschel－Bulkey模型，分析了載體顆粒大小、磁顆粒容積比、磁鐵距離等因素對(duì)捕獲效率的影響［7］。Haverkort等從計(jì)算流體力學(xué)(CFD)的角度出發(fā)，將血液假設(shè)為廣義的冪律流體，使用FLUENT軟件仿真磁顆粒的運(yùn)動(dòng)［8］。綜合以上發(fā)現(xiàn)，磁性藥物靶向中的血液模型越來越復(fù)雜，考慮的實(shí)際因素越來越多，理論的精確性也越來越高。但是，分析對(duì)象一般為血管的最大軸向截面，是二維平面，而顆粒在血管三維空間內(nèi)的運(yùn)動(dòng)是有區(qū)別的;磁場源都是采用理想無限長的圓柱永磁鐵，實(shí)際中采用的一般為矩形磁鐵，產(chǎn)生的磁場范圍更大。

本研究將血液假設(shè)為卡森－牛頓兩相流體，外部采用矩形永磁鐵產(chǎn)生磁場，分析磁顆粒在豎直軸截面的運(yùn)動(dòng)軌跡，并得到三維空間內(nèi)的捕獲效率，考慮磁顆粒大小、磁性物質(zhì)半徑比、磁場強(qiáng)度、磁鐵距離和血管半徑等因素對(duì)其影響，最后給出了一個(gè)優(yōu)化模型，提高藥效。

1 非牛頓流體多相流數(shù)學(xué)模型

血管內(nèi)血液為非牛頓流體多相流，其模型如圖1所示。其中，將血管假設(shè)為半徑h(Rv)的直圓柱，血液假設(shè)為兩相非牛頓流體。中心層是半徑h1的卡森流體，其中包含半徑hp的軸層。靠近血管壁的是厚度為 h-h1牛頓流體的邊流層。up、u1、u2分別表示軸層、中心層和邊流層的血液流速，μ1、μ2分別表示中心層、邊流層的血液黏度，τ0、τ1、τ2分別表示軸層、中心層、邊流層的血液屈服強(qiáng)度。豎直方向距離血管中心線d處有一塊大小為a×b×c矩形永磁鐵，N極朝上，血管位于磁鐵 y向中心線上，左端面z=0。忽略布朗運(yùn)動(dòng)和平流擴(kuò)散，磁顆粒在血流和磁場的作用下，以速度vp在血管內(nèi)運(yùn)動(dòng)。

圖1 磁性藥物靶向模型。(a)主視圖;(b)俯視圖Fig.1 The schema of magnetic drug target model.(a)Front view;(b)Top view

磁顆粒的運(yùn)動(dòng)可以用牛頓第二定律表示，有

式中，mp和vp分別表示磁性納米顆粒的質(zhì)量和速度，F(xiàn)m和Ff分別代表磁場力和流體力。

由于顆粒質(zhì)量非常小，計(jì)算時(shí)可以忽略式(1)左邊的慣性力。磁性載體納米顆粒一般包含兩層:內(nèi)層是半徑為Rmp的磁性物質(zhì)，如Fe3O4;外層是藥物，厚度為Rcp－Rmp。流體阻力作用在整個(gè)載體顆粒，而磁力作用在磁性物質(zhì)上。

首先分析模型血液流速，計(jì)算顆粒受到的血液阻力;然后分析模型中的磁場分布，計(jì)算顆粒所受的磁場力;再根據(jù)受力得到磁顆粒的運(yùn)動(dòng)軌跡，分析捕獲效率及各參數(shù)對(duì)其的影響;最后給出提高藥物捕獲體積的優(yōu)化模型。

1.1 血液流速

如圖1所示，建立柱坐標(biāo)(r，θ，x)，x是血液流動(dòng)方向，r是血管半徑方向，θ是血管圓周方向。假設(shè)血液充滿血管，忽略徑向流動(dòng)，血管長度遠(yuǎn)大于血管直徑，則壓力梯度在x向和r向是獨(dú)立的，可以確定壓力梯度是常數(shù)。

根據(jù)牛頓流體和卡森流體特性［5］，得到血液流速方程為

將r=hp代入式(2)，即可得到up。

1.2 載體顆粒所受血液阻力

流體作用于球體的阻力系數(shù)［9］為

式中:ρf為血液密度，V為血液流速和顆粒流速差，Rcp為載體顆粒半徑。針對(duì)粘塑性流體，阻力系數(shù)表示為 CD=24X/Re，其中 Re= ρfVD/μ。當(dāng)針對(duì)牛頓流體時(shí)，X=1;針對(duì)卡森流體時(shí)，X=XN+A(Bi)B，Bi=τ0D/Vμ，D=2Rcp，μ 為血流粘度。根據(jù)半徑比率Rcp/h由文獻(xiàn)［10］，可得到 A、B 值。

將以上等式代入式(4)，得到XOZ平面流體阻力為

式中，vpx、vpz分別為顆粒在 x、z向的分速度，vfx為 x向的血流速度，可通過式(2)～式(3)求出。計(jì)算時(shí)，Bi中的V使用vfx代替，以降低計(jì)算復(fù)雜度。

1.3 磁性物質(zhì)所受磁場力

血液磁化率很小，顆粒所受的有效磁場力［11］為

式中，μ0=4π ×10－7T·m/A 為真空磁導(dǎo)率，Ha為磁通密度，Vmp為載體顆粒中磁顆粒體積，χp、χf分別為顆粒和血液的磁化率，B表示磁場強(qiáng)度，Msp表示顆粒飽和磁化強(qiáng)度。

實(shí)驗(yàn)選擇的材料，χp?χf，故 f(Ha)為常數(shù)，f(Ha)=3。

矩形磁鐵的磁場分布［11］，血管位于磁鐵y向中間，By=0，分析空間任意一點(diǎn)(x，y，z)的磁場強(qiáng)度Bx、Bz，代入式(7)，得到在 XOZ 平面受的分力為

1.4 顆粒運(yùn)動(dòng)軌跡

將式(5)～式(6)及式(8)～式(9)代入式(1)，得

給定初始位置(x(0)，z(0))，利用式(10)～式(11)，使用四階龍哥庫塔算法進(jìn)行數(shù)值仿真，可以求出顆粒的運(yùn)動(dòng)軌跡(x(t)，z(t))。

1.5 顆粒捕獲效率

所謂顆粒捕獲，是指顆粒在磁場作用下，被吸附在血管內(nèi)壁上。使用顆粒軌跡判定顆粒是否吸附，指的是顆粒運(yùn)動(dòng)在磁場作用范圍內(nèi)能否運(yùn)動(dòng)到血管壁上。忽略顆粒在y向的磁場力及血液的徑向流動(dòng)，則顆粒在與XOZ平行的平面內(nèi)運(yùn)動(dòng)。

圖2 血管三維切片F(xiàn)ig.2 The schema of three dimentional slices of blood vessel

在磁場范圍內(nèi)，計(jì)算每個(gè)切片能捕獲的z最高值z(mì)ce，i求得整體的捕獲效率為

去除式(12)上下的累加項(xiàng)，即得到XOZ平面的捕獲效率CE0。

1.6 優(yōu)化給藥

靶向給藥的目的是使藥效發(fā)揮到最大作用，而注入體內(nèi)的磁性物質(zhì)，如果不把握一個(gè)度，則會(huì)造成副作用。在保證最大藥效的同時(shí)，減小磁性物質(zhì)，提高藥物捕獲體積，使給藥更加科學(xué)優(yōu)化。注入單位體積的顆粒，被捕獲到的藥物體積為:

優(yōu)化是指如何提高Vcd的值。當(dāng)其他條件不變時(shí)，Vcd可以看成關(guān)于 CE、ξc的函數(shù)，使用數(shù)值方法可求出極值點(diǎn)。

2 數(shù)值仿真結(jié)果

選取典型的條件［3－4］:血管半徑 h=Rv=100 μm，卡森流體半徑比 ξ1=0.985，中心層半徑 h1=ξ1h，軸層半徑比 ξp=0.4，軸層半徑 hp= ξph1，載體顆粒半徑Rcp=300 nm，磁性物質(zhì)半徑比ξc=0.8，磁性物質(zhì)半徑 Rmp=ξcRcp，x方向壓梯 dp/dx=－2×104Pam，中心層黏度 μ1=3.5 cp，邊流層黏度 μ2=1.2 cp，軸層屈服強(qiáng)度 τ0=4 × 10－3N/m2。由文獻(xiàn)［10］得，血液阻力常數(shù)中 A=2.93，B=0.83。

2.1 不同血液模型流速比較

通過變化ξ1可得到不同模型:ξ1=0時(shí)，單相牛頓模型;ξ1=0.985時(shí)，兩相卡森－牛頓模型;ξ1=1時(shí)，單相卡森模型。代入ξ1至式(1)～式(2)，可得到各模型血管圓截面速度分布，如圖3所示。

3種模型的平均流速:牛頓模型，20.8 mm/s;卡森－牛頓模型，6.9 mm/s;卡森模型，6 mm/s。可見，由于卡森模型的剪切率較大，其速度較小。仿真結(jié)果及大小趨勢與文獻(xiàn)［5］相一致。

2.2 矩形磁鐵磁場分布

圖3 3種不同模型的血液流速比較Fig.3 Blood velocitycomparison ofthree different models

矩形磁鐵大小a=30 mm，b=40 mm，c=5 mm;表面磁場強(qiáng)度B=0.1 T。根據(jù)上述已知條件，分析空間磁場分布［11］，計(jì)算 y=b/2 時(shí)，Bx、Bz在 x∈((a，2a)內(nèi)，距離上表面 d(1 mm、2 mm、5 mm)時(shí)的磁場強(qiáng)度，如圖4所示。

圖4 y=0時(shí)的磁場強(qiáng)度分布。(a)Bx;(b)BzFig.4 The distribution of magnetic field intensity where y=0.(a)Bx;(b)Bz

從圖4可以看出，矩形磁鐵邊緣附近(x/a=0或1)的磁場強(qiáng)度最大，中間(x/a=0.5)次之，往外則越來越小，一個(gè)磁鐵寬度 a范圍外(x/a=－1或2)時(shí)，則接近于0。而且，距離表面越近，磁場強(qiáng)度越大，變化率也越大。曲線規(guī)律和文獻(xiàn)［11］所述的相一致。由此可判斷:磁場的有效范圍即為 x∈(－a，2a)，僅需考慮顆粒在此范圍的運(yùn)動(dòng);為產(chǎn)生最大磁力，血管離磁鐵越近越好。

2.3 顆粒運(yùn)動(dòng)軌跡和捕獲效率

計(jì)算運(yùn)動(dòng)軌跡(x(t)，z(t))，無量綱化，繪制圖形(x(t)/Rv，z(t)/a)。顆粒分4個(gè)點(diǎn)從左邊進(jìn)入，初始值取為 x(0)= －a，z(0)={0.8，0.4，0，－0.4}Rv。在計(jì)算 zce，i時(shí)采用二分法，計(jì)算精度為1 μm。

圖5 3種模型的XOZ平面運(yùn)動(dòng)軌跡Fig.5 The particle motion trace of three different models in XOZ plane

圖6 3種模型的顆粒三維空間捕獲效率Fig.6 The particle 3D capture efficiency of three different models

3種模型的顆粒運(yùn)動(dòng)軌跡如圖5所示。捕獲效率如圖6所示，曲線下方為所捕獲的范圍:牛頓模型，33.62%;卡森－牛頓模型，37.47%;卡森模型，40.86%?？ㄉＰ秃团ｎD模型相比，平均流速較小，在磁場范圍內(nèi)可以停留更長的時(shí)間，則被捕獲到的也就越多。但由于卡森流體產(chǎn)生的阻力比牛頓流體大，所以雖然兩者的速度相差很大，但捕獲效率的差距并不大，在4%左右。

3 顆粒捕獲效率的參數(shù)影響分析

磁性顆粒捕獲效率受到多個(gè)參數(shù)的影響，主要包括:顆粒半徑 Rcp、磁性物質(zhì)體積比 ξc、磁場強(qiáng)度B、磁鐵與血管距離d、血管半徑Rv等。將單個(gè)因素設(shè)為變量，計(jì)算捕獲效率 CE和 CE0，繪制曲線見圖7。

通過曲線可以得到，當(dāng)其他條件不變時(shí)，顆粒半徑Rcp越大，顆粒半徑比 ξc越大，磁場強(qiáng)度 B越大，磁鐵與血管距離d越小，血管半徑Rv越小，捕獲效率CE和CE0越大。

當(dāng)捕獲效率為30%左右時(shí)，CE和 CE0基本一致，差距最大不超過10%。當(dāng)捕獲效率減小時(shí)，CE＜CE0;當(dāng)捕獲效率增大時(shí)，CE＞CE0?？梢耘袛啵SXOZ平面捕獲效率和三維空間的捕獲效率是不同的，后者更加精確，接近實(shí)際。但當(dāng)精度要求不高時(shí)，可以用CE0代替。

4 藥物捕獲體積的優(yōu)化

本文第3部分討論了通過如何調(diào)整參數(shù)來提高磁性顆粒的捕獲效率，但捕獲的藥物體積和捕獲效率是不同的。由式(13)可知，當(dāng)ξc保持不變時(shí)，Vcd∝CE，即當(dāng)Vcd和CE變化方向一致，同增同減;但當(dāng)ξc變化時(shí)，CE隨 ξc變化，而 Vcd變化方向不確定。取 Rcp=200、300 nm，計(jì)算 ξc∈［0.05，0.95］時(shí) Vcd的值，繪制曲線如圖8所示。

如圖8所示，當(dāng) ξc為某個(gè)特定值時(shí)，取得極值Vcd。當(dāng)只改變顆粒半徑Rcp時(shí)，取得極值點(diǎn)一致，即ξc=0.75:Rcp=200 nm，Vcd=10.5%;Rcp=300 nm，Vcd=18.7%。如果固定顆粒半徑 Rcp，改變其他條件，可按此方法求解。

5 結(jié)論和討論

本研究建立磁性藥物靶向系統(tǒng)的非牛頓流體多相流模型，分析了磁性藥物受到磁力和流體力作用時(shí)的運(yùn)動(dòng)軌跡，得到磁顆粒捕獲效率，比較了系統(tǒng)各因素對(duì)捕獲效率的影響，并給出了優(yōu)化給藥模型。通過理論分析和數(shù)值仿真，可以得到以下結(jié)論:

1)不同的血液模型對(duì)應(yīng)不同的血液流速、流體力，對(duì)磁性藥物靶向系統(tǒng)的研究影響很大。在模型中應(yīng)該采用非牛頓流體(如卡森流體)，才能更好地描述血液特性。

圖7 系統(tǒng)各參數(shù)對(duì)捕獲效率的影響。(a)顆粒半徑Rcp;(b)磁性物質(zhì)半徑比ξc;(c)磁場強(qiáng)度B;(d)磁鐵距離dFig.7 The influence of different parameters on capture efficiency.(a)Particle radius Rcp;(b)Radius ratio ξcof magnetic material;(c)Magnetic field intensity B;(d)Distance d between magnet and blood vessel

圖8 捕獲藥物體積Vcd隨磁性物質(zhì)半徑比ξc變化Fig.8 Graph of the capture drug volume Vcdversus magnetic materials radius ratio ξc

2)磁場作為磁力的來源，是模型的主要組成部分。矩形永磁鐵比理想無限長的圓柱永磁鐵產(chǎn)生的磁場范圍更大，無論理論效果還是實(shí)際應(yīng)用都是更好的選擇。

3)在其他條件不變時(shí)，顆粒半徑越大，磁性物質(zhì)半徑比越大，磁場強(qiáng)度越大，磁鐵與血管距離越小，血管半徑越小，捕獲效率越大。在實(shí)際試驗(yàn)中，通過修改這些參數(shù)可以提高藥效。

4)三維模型捕獲效率更符合實(shí)際，在30%時(shí)與二維模型的捕獲效率基本一致，最大差距不超過10%。若不需要精確計(jì)算，可以使用二維模型簡化。

5)在不同顆粒半徑時(shí)，磁性物質(zhì)半徑比為0.75時(shí)捕獲的藥物體積最大。在磁性藥物制備過程中，可以參考這個(gè)值，以達(dá)到系統(tǒng)優(yōu)化。

實(shí)際上，血管是非常復(fù)雜的柔性體，血液也是包含紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血漿的復(fù)雜流體。血液中的顆粒成分會(huì)影響磁性顆粒的運(yùn)動(dòng)，在以后的模型中要將這些因素考慮進(jìn)來，如血管的柔性和滲透性、顆粒的布朗運(yùn)動(dòng)和平流擴(kuò)散等。另外，雖然卡森模型可以很好地描述血液的特性，但卡森流體的阻力尚無固定的公式形式，只是實(shí)驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)結(jié)果。隨著研究的深入，這個(gè)問題也會(huì)得到解決。

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