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    伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病期間谷濃度與療效的關(guān)系

    2012-11-27 14:17:40劉曉蕾姚海英劉永建梁嘉妮梁珊妮
    關(guān)鍵詞:伊馬替尼血藥濃度口服

    劉曉蕾,姚海英,劉永建,蔡 怡,梁嘉妮,梁珊妮

    (1.河北省保定市第一中心醫(yī)院 血液內(nèi)科,河北 保定, 071000;2.河北省保定市第二醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,河北保定, 071000;3.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科,河北 保定, 071000)

    慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myeloid leukemia,CML)是血液科常見的一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病,惡性程度高,嚴(yán)重威脅患者的生命健康。伊馬替尼(imatinib,IM)由于能特異性抑制bcr/abl酪氨酸激酶,已被列為CML的一線治療藥物。本文通過對43例正規(guī)服用IM治療的CML患者進(jìn)行回顧性分析,旨在探討IM血漿谷濃度與療效的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)告如下:

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選擇2009年5月~2011年6月本院收治的43例正規(guī)服用伊馬替尼治療的慢性粒細(xì)胞白血病患者作為研究對象,經(jīng)血象、骨髓象、臨床表現(xiàn)、細(xì)胞遺傳學(xué)及BCR-ABL融合基因檢查,均符合國內(nèi)統(tǒng)一的CML診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)。其中,男27例,女16例,年齡 23~76歲,平均(41.2±2.3)歲,本組 43例在行CML診斷時(shí)包括:慢性期(CP)38例,加速期(AP)4例,急變期(BP)1例。每日IM口服劑量<400mg,=400mg,>400 mg的患者分別為 3例、35例、5例。其中,35例每日IM口服劑量=400mg者根據(jù)療效分為主要分子學(xué)緩解(major molecular remission,MMR)、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(complete cytogenetic remission,CCR)、部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(partial cytogenetics remission,PCyR)3組。

    1.2 檢測方法

    所有患者每日均按時(shí)按量服藥,在每次給藥前1 h經(jīng)肘靜脈采集肝素抗凝血3mL,顛倒混勻,離心后取上層血漿置于-20℃環(huán)境下保存?zhèn)溆谩K醒獦訕?biāo)本均采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLCMS/MS法)進(jìn)行IM血漿谷濃度檢測。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    本研究采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)和單因素方差分析,檢驗(yàn)水平以P<0.05時(shí)為差異有顯著性。

    2 結(jié)果

    2.1 IM血藥濃度與患者一般特征的關(guān)系

    本組43例患者血漿IM谷濃度為123~3380 ng/mL,平均(1236.2±518.7)ng/mL。單因素方差分析顯示:血漿IM谷濃度與服藥劑量呈顯著正相關(guān)(r=0.432,P <0.05),與患者年齡、性別、身高、體重和體表面積等一般特征之間則無顯著相關(guān)。

    2.2 血漿IM谷濃度與療效之間的關(guān)系

    35例每日IM口服劑量=400mg者根據(jù)療效分為MMR組7例,CCR組19例,PCyR組9例。服用IM后達(dá)到 MMR、CCR、PCyR的中位時(shí)間分別為4.5、2.9和1.5個(gè)月。從附表可知:MMR組患者血漿IM谷濃度顯著高于CCR組和PCyR組,組間比較差異有顯著性(P<0.05);CCR組患者血漿IM谷濃度顯著高于PCyR組,組間比較差異亦有顯著性(P<0.05)。

    附表 35例患者血漿IM谷濃度與療效之間的關(guān)系(,ng/mL)

    附表 35例患者血漿IM谷濃度與療效之間的關(guān)系(,ng/mL)

    注:1)與 CCR 組比較,P <0.05;2)與 PCyR 組比較,P<0.05。

    組別 n IM谷濃度MMR 7 1628.5±413.01)2)CCR 19 1318.2±352.72)PCyR 9 941.5±319.2

    2.3 血漿IM谷濃度與用藥時(shí)間之間的關(guān)系

    應(yīng)用t檢驗(yàn)對35例每日IM口服劑量=400mg者不同療程之間的IM谷濃度作比較,結(jié)果顯示:不同用藥時(shí)間之間的IM谷濃度均差異無顯著性。

    2.4 不良反應(yīng)

    本組共計(jì)28例出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、乏力等不良反應(yīng),但程度均較輕,大多數(shù)患者可耐受,未調(diào)整藥物劑量或停藥,3例患者表現(xiàn)有肌肉酸痛、7例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,經(jīng)護(hù)肝等處理,未造成大的影響。

    3 討論

    IM是一種脂溶性藥物,口服吸收良好,吸收后95%以上與血漿蛋白(主要是白蛋白和α1-酸性糖蛋白)結(jié)合,絕對生物利用度為98%,半衰期約為18 h[1]。研究表明,IM口服2周后,即可在體內(nèi)達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的血藥濃度[2],其谷濃度則是指半衰期過程中血藥濃度的最低值。CML是一種惡性增殖性疾病,起源于骨髓多能造血,目前已經(jīng)明確干細(xì)胞9號和22號染色體相互易位形成的Ph染色體以及由此產(chǎn)生的bcr/abl融合基因是其特征性遺傳學(xué)標(biāo)志,且由其轉(zhuǎn)錄翻譯的融合蛋白在CML發(fā)病初期起到關(guān)鍵作用[3-4],而IM能特異性抑制bcr/abl酪氨酸激酶。因此,NCCN指南在2008年時(shí)已將IM列為CML治療的一線用藥[5]。IRIS(International Randomized Interferon versus STI571)的一項(xiàng)研究顯示,使用IM治療的CML慢性期患者隨訪7年總生存率可達(dá)到86%[6],而且如果接受治療的最初3年病情無進(jìn)展者在之后的時(shí)間內(nèi)極少復(fù)發(fā)。IRIS的另一項(xiàng)研究則表明,IM血漿濃度的高低與療效是否能達(dá)到MMR或CCR直接相關(guān)[7],而在使用IM治療后的療效描述中,與CML患者長期生存密切相關(guān)的主要是能否獲得MMR或CCR[8],數(shù)據(jù)顯示,服用IM1年后獲得MMR的患者在沒有其他嚴(yán)重疾患前提下2年生存率可達(dá)100%,CCR者為95%,而未獲得CCR者則最低,僅為85%[9]。

    本研究中,結(jié)果表明血漿IM谷濃度與服藥劑量呈顯著正相關(guān),與患者年齡、性別、身高、體重和體表面積等一般特征之間則無顯著相關(guān),提示在患者能夠耐受的前提下,口服劑量的多少是影響血漿IM谷濃度的關(guān)鍵因素,目前推薦的CML慢性期患者服用IM的標(biāo)準(zhǔn)劑量是400mg/d。本組中,對服用標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的35例患者按療效分組再進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,MMR組患者血漿IM谷濃度顯著高于CCR組和PCyR組,組間比較差異有顯著性(P<0.05);CCR組患者血漿IM谷濃度顯著高于PCyR組,組間比較差異亦有顯著性(P<0.05),提示血漿IM谷濃度高者更易獲得MMR及CCR。

    綜上所述,血漿IM谷濃度與CML患者的療效密切相關(guān),對該類患者進(jìn)行IM血藥濃度監(jiān)測可以有效評估患者治療效果,對臨床用藥劑量的調(diào)整也有一定的指導(dǎo)作用。

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