黃皮的化學(xué)成分及生物活性研究進(jìn)展

張瑞明，萬樹青，趙冬香

1農(nóng)藥與化學(xué)生物學(xué)教育部重點實驗室華南農(nóng)業(yè)大學(xué)昆蟲毒理研究室，廣州510642; 2中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院環(huán)境與植物保護(hù)研究所，儋州571737

黃皮的化學(xué)成分及生物活性研究進(jìn)展

張瑞明1，2，萬樹青1*，趙冬香2

1農(nóng)藥與化學(xué)生物學(xué)教育部重點實驗室華南農(nóng)業(yè)大學(xué)昆蟲毒理研究室，廣州510642;2中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院環(huán)境與植物保護(hù)研究所，儋州571737

黃皮Clausena lansium(Lour.)Skeels是廣泛分布于我國南方的一種特產(chǎn)果樹，含有生物堿類、香豆素類、揮發(fā)油類、黃酮類等多種化學(xué)成分，具有抗氧化、保肝、降血糖以及殺蟲、抑菌和除草等多方面的生物活性。本文就黃皮的化學(xué)成分及其生物活性的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。

黃皮;化學(xué)成分;生物活性;藥理作用

黃皮Clausena lansium(Lour.)Skeels屬蕓香科黃皮屬(Clausena)植物，別名黃批、黃彈、黃皮子、黃彈子、黃檀子、黃壇子等［1］。黃皮是原產(chǎn)于我國熱帶以及亞熱帶地區(qū)的一種特產(chǎn)果樹，在我國至少已有1500年的栽培歷史。國內(nèi)主要分布于廣東、廣西、福建、臺灣、云南、海南等地。在國外，印度、越南、泰國、斯里蘭卡、馬來西亞等東南亞國家以及美國的佛羅里達(dá)州等地均有栽種［2］。

黃皮具有很高的藥用價值，黃皮的果、葉、根、種子均能入藥。黃皮的果實有行氣、消食、化痰之功效，主治食積脹滿，脘腹疼痛，疝痛，痰飲，咳喘［3］。根、葉及種子也可治腹痛、胃痛、感冒發(fā)熱等癥。20世紀(jì)80年代，楊明河等［4-6］報道，從黃皮葉片中分離得到黃皮酰胺類化合物，并發(fā)現(xiàn)該類化合物具有較大的藥理活性。此后，對黃皮活性成分的分離以及藥理作用的研究在醫(yī)藥界得到廣泛的關(guān)注。近年來，也有黃皮提取物對一些植物病原菌、農(nóng)業(yè)害蟲及雜草具有較高生物活性的報道。鑒于黃皮具有獨特的活性物質(zhì)及藥理價值，本文就其化學(xué)成分和藥理活性研究加以綜述，以供進(jìn)一步研究和參考。

1 黃皮的化學(xué)成分

1.1 生物堿

1.1.1 黃皮酰胺類

黃皮酰胺類化合物是黃皮中具有較強生理活性的一類重要生物堿。楊明河等［4-6］從黃皮葉中分離得到三個酰胺類化合物:黃皮酰胺(Clausenamide)、新黃皮酰胺(Neoclausenamide)和橋環(huán)黃皮酰胺(Cycloclausenamide)，其結(jié)構(gòu)式如圖1:

圖1 黃皮中的黃皮酰胺類化合物(1～3)［4-6］Fig.1 Clausenamides(1-3)isolated from Clausena lansium［4，5］

其中，黃皮酰胺為吡咯烷酮類化合物，目前已完成其16個光學(xué)活性異構(gòu)體的合成和拆分，并通過對其中一對對映體(-)黃皮酰胺和(+)黃皮酰胺的深入研究發(fā)現(xiàn)，其代謝轉(zhuǎn)化、藥理作用等均具有立體選擇性，即(-)黃皮酰胺是優(yōu)映體，具有顯著的保肝、促智、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡等作用，而(+)黃皮酰胺為劣映體［7］。

1.1.2 肉桂酰胺類

黃皮中的肉桂酰胺類生物堿結(jié)構(gòu)較簡單，為苯丙烯酰胺類衍生物。迄今從黃皮中分離得到的肉桂酰胺類生物堿如圖2:

圖2 黃皮中的肉桂酰胺類化合物(4～8)Fig.2 Cinnamamides(4-8)isolated from Clausena lansium

1.1.3 咔唑類

咔唑類生物堿在黃皮中普遍存在，現(xiàn)將從該植物中分離得到的咔唑類生物堿整理歸納如表1:

表1 黃皮中的咔唑類生物堿Table 1 Carbazole alkaloids isolated from Clausena lansium

1.2 香豆素類

香豆素類化合物廣泛存在于黃皮中，目前從該植物中分離到的香豆素類化合物有［11-16］:chalepensin(21)，chalepin(22)，dehydroindicolactone(23)，wampetin(24)，indicolactone(25)，2'，3'-epoxyanisolactone(26)，anisolactone(27)，gravelliferone(28)，angustifoline(8-羥基呋喃香豆素，29)，imperatorin(歐前胡素，30)和8-hydroxypsoralen(8-羥基補骨脂素，31)。

1.3 揮發(fā)油

黃皮含有的揮發(fā)油是多種類型成分的混合物，但其大多數(shù)屬于萜類化合物及其衍生物，少數(shù)為脂肪族和芳香族化合物。唐聞寧等［17］從海口黃皮果揮發(fā)油中分離鑒定出43種成分，主要為萜品烯-4-醇(32)、檜萜(33)、γ-松油烯(34)、α-松油烯(35)等。李瑞珍等［18］從廣州黃皮果揮發(fā)油中鑒定出64種成分，主要為4-甲基-1-(1-甲乙基)-3-環(huán)己烯-1-醇(36)、3，7，7-三甲基-二環(huán)［4.1.0］己-2-烯(37)等。張建和等［19］對黃皮果核揮發(fā)油成分進(jìn)行了分析，大多數(shù)成分為萜類化合物，主要為β-蒎烯(38)和檸檬烯(39)。羅輝等［20］對黃皮葉揮發(fā)油成分進(jìn)行了分離鑒定，大多數(shù)成分為萜類及其衍生物，主要為倍半萜烯和倍半萜醇。

1.4 黃酮類

黃皮中含有的黃酮是一類重要的天然抗氧化劑生理活性物質(zhì)，它具有多種功能，如抗腫瘤作用;對血管的防護(hù)作用;較強的抗氧化活性和抗真菌活性等［21］。鐘秋平等［22］以蘆丁為標(biāo)準(zhǔn)品測得黃皮果中總黃酮的含量，為0.91 mg/mL。并在此基礎(chǔ)上，通過顏色反應(yīng)和熒光鑒別對黃酮的種類進(jìn)行了鑒別，確定黃皮果95%甲醇提取液中黃酮的種類主要為:雙氫黃酮、查爾酮和黃酮醇等。

1.5 其它

戴宏芬等［23］報道黃皮果肉中含有酚酸類的綠原酸(chlorogenic acid，40)和黃烷醇類的表兒茶素(epicatechin，41)。張永明等［24］研究發(fā)現(xiàn)，黃皮果中還含有豐富的氨基酸，其種類至少有16種。其中7種必需氨基酸(分別是蘇氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和賴氨酸)，3種半必需氨基酸(組氨酸、精氨酸、酪氨酸)。李升鋒等［25］對無核黃皮的營養(yǎng)成分進(jìn)行了分析檢測，結(jié)果表明:無核黃皮含有豐富的蛋白質(zhì)、脂肪、維生素、氨基酸、多糖等多種營養(yǎng)成分。

2 藥理活性

2.1 清除自由基、抗氧化活性

黃皮抗氧化作用的主要活性物質(zhì)有黃皮酰胺、香豆素、黃酮和酚類等。劉云等［26］研究表明，黃皮酰胺50～100 mg/kg能明顯抑制由酒精中毒誘發(fā)的肝脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，明顯提高肝腦組織胞漿液內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)的活性，從而起到清除自由基，保護(hù)細(xì)胞免受損傷的作用。Lin TJ等［27］報道，黃皮酰胺可明顯抑制鐵-半胱氨酸體系引起的大鼠腦、心、肝和睪丸微粒體脂質(zhì)過氧化，對氧自由基具有很好的清除作用。實驗表明，黃皮酰胺對氧自由基的直接捕捉作用是其抗脂質(zhì)過氧化作用的機理之一。Prasad KN等［16］研究發(fā)現(xiàn)黃皮中的香豆素類化合物:8-羥基補骨脂素，具有很好的抗氧化活性，對DPPH自由基和過氧化物陰離子表現(xiàn)出了很好的清除活性。

黃皮果肉中含有的大量營養(yǎng)成分，有些本身就是很好的抗氧化劑。如果肉中富含的維生素C和維生素E就是兩種極其有效的抗氧化劑，可保護(hù)細(xì)胞膜免受自由基的危害，預(yù)防過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，維持細(xì)胞的完整和正常功能，與發(fā)育、抗衰老有密切關(guān)系［25］。

2.2 保肝作用

大量研究證明黃皮葉及其含有的黃皮酰胺類化合物具有良好的肝保護(hù)作用。魏懷玲等［28］報道，黃皮葉氯仿提取物對小鼠因注射CCl4、撲熱息痛、硫代己酰胺所致的肝損傷均有明顯保護(hù)作用，使血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)活性降低，肝臟病理損害減輕，并能增強肝臟的解毒功能。藥理試驗表明，從黃皮葉中分離得到的黃皮酰胺、新黃皮酰胺和橋環(huán)黃皮酰胺均對CCl4中毒的小鼠有降低SGPT活性的作用，其中橋環(huán)黃皮酰胺的作用尤為顯著［5］。Liu GT等［29］和Wu YQ等［30］研究結(jié)果表明，黃皮酰胺類化合物有抗肝細(xì)胞損傷作用，對正常小鼠肝藥酶有調(diào)節(jié)作用，它們可誘導(dǎo)或抑制肝微粒體細(xì)胞色素P450含量及其酶活性，或可增加肝谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量，均可增強肝胞漿液中谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione Stransferase，GST)的活性。此外，黃皮酰胺類化合物對黃曲霉毒素B1(AFB1)引起的大鼠肝細(xì)胞非程序性DNA合成(UDS)的損傷具有保護(hù)作用［31］。

2.3 增強記憶、促智作用

乙酰膽堿(Ach)是維持高級神經(jīng)功能的一種很重要的神經(jīng)介質(zhì)，目前認(rèn)為主要與記憶、思維和智能狀況有關(guān)。而膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)和乙酰膽堿酯酶(AchE)的活性直接影響Ach水平，從而調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)的狀態(tài)［7］。藥效學(xué)研究表明，(-)黃皮酰胺能夠提高小鼠大腦皮層和海馬細(xì)胞的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)的活性［32］，并能抗樟柳堿引起的乙酰膽堿含量的降低。(-)黃皮酰胺通過促進(jìn)膽堿能神經(jīng)元發(fā)育、促乙酰膽堿(Ach)釋放、增加ChAT的活性及抑制乙酰膽堿酶(AchE)的活性，來調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)，發(fā)揮促智作用［7］。

海馬神經(jīng)元及突觸的可塑性變化可能是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，LTP就是這種可塑性變化的典型代表，某些學(xué)習(xí)記憶的形成和保持與海馬LTP有關(guān)［33］。細(xì)胞外電生理研究證明，(-)黃皮酰胺能增強大鼠海馬齒狀回顆粒細(xì)胞層由低頻刺激所誘發(fā)的群峰電位(PS)和由強刺激誘發(fā)的長時程增強(LTP)［34］。在自然衰老的大鼠模型中，長期灌胃給予(-)黃皮酰胺可顯著提高衰老大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶和被動學(xué)習(xí)記憶能力［35］。孔曉龍等［36］報道，黃皮酰胺對β-淀粉樣多肽25～35片段誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙具有明顯的改善作用，其對糖尿病導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶障礙大鼠在行為學(xué)上也具有一定的保護(hù)作用［37］。這些結(jié)果表明，黃皮酰胺具有較好的增智益腦、增強記憶的作用。

2.4 抗細(xì)胞凋亡的作用

細(xì)胞凋亡又稱為程序性細(xì)胞死亡，是不同于細(xì)胞壞死的一種主動性死亡，它是一個基因控制的過程，這就需要多種基因及蛋白的活化參與。Bcl-2是分子量為26 kD的細(xì)胞內(nèi)膜蛋白，該蛋白定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和核膜，它能抑制多種因素誘發(fā)的細(xì)胞凋亡［38］。GSK-3β是一種凋亡蛋白，處于凋亡通路中的交叉點。胡金鳳等［39］研究發(fā)現(xiàn)，(-)黃皮酰胺可通過抑制去血清所致PC12細(xì)胞GSK-3β的表達(dá)，增加Bcl-2/Bax比值而阻斷去血清所致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。劉勇軍等［40］報道，(-)黃皮酰胺可劑量依賴性地對抗硝普鈉的神經(jīng)毒性作用，其機制可能與增加抗凋亡基因bcl-2的表達(dá)，降低促凋亡基因bax表達(dá)，增高Bcl-2/Bax的比值有關(guān)。蔣祝昌等［41］研究發(fā)現(xiàn)，(-)黃皮酰胺在腦缺血-再灌注早期即有腦保護(hù)作用，(-))黃皮酸胺抗凋亡機制也與bcl-2蛋白表達(dá)增加有關(guān)，也是通過bcl-2起作用的。

2.5 降血糖、調(diào)血脂作用

熊曼琪等［42］實驗結(jié)果表明黃皮葉水提物對鏈脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)造成的實驗大鼠的糖尿病具有一定的抑制作用。據(jù)申竹芳等［43］報道，從黃皮葉中分離得到的黃皮香豆精能降低正常小鼠和四氧嘧啶高血糖小鼠的血糖，也能對抗腎上腺素的升血糖作用，但對血乳酸的濃度則無影響，因此認(rèn)為黃皮香豆精的降血糖作用既不同于雙胍類，也不同于磺酰脲類。丁怡等［44］報道，香豆精類化合物:indicolactone，2'，3'-epoxyanisolactone和anisolactone均具有一定的降血糖活性?，F(xiàn)代實驗已發(fā)現(xiàn)植物藥中降糖成分有帖類、肽和氨基酸類、黃酮類、多糖類和香豆精類等，故黃皮葉中所含的香豆精類可能是其降血糖作用的有效成分［42］。此外，覃國忠等［45］在采用喂養(yǎng)法人為造成大鼠的高膽固醇血癥病理模型上進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)黃皮葉對降低三酸甘油脂的作用極其顯著，并能有效的降低血清中總膽固醇和β-脂蛋白含量，實驗證實了黃皮葉具有降血脂作用。

2.6 抗腫瘤、抗HIV活性

艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的全身免疫缺陷性疾病。黃皮具有很好的抑制HIV的活性，其主要的活性物質(zhì)為香豆素類、黃酮等化合物。Ng TB等［46］報道，黃皮種子提取物對HIV-1病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶具有一定的抑制作用。Sancho等［47］通過研究發(fā)現(xiàn)化合物imperatorin對HIV-1型病毒的復(fù)制具有抑制作用。

黃皮含有的香豆素類化合物還具有一定的抗腫瘤的活性，Giovanni A等［48］報道，歐前胡素具有細(xì)胞毒性，且僅對生長細(xì)胞有凋亡作用，作用于細(xì)胞周期中的G1/S轉(zhuǎn)化期。該化合物有潛力開發(fā)成為對腫瘤細(xì)胞具有選擇性毒性的藥物。Prasad KN等［16］報道，從黃皮中分離得到的8-羥基補骨脂素對人體胃癌細(xì)胞株SGC-7901、人體肝癌細(xì)胞株HepG-2和人體肺腺癌細(xì)胞株A-549具有很強的抑制活性。

2.7 其他活性

趙豐麗等［49］研究發(fā)現(xiàn)，黃皮具有一定的抗過敏活性，其葉水提純化物的抗過敏活性隨劑量增加，抗過敏活性顯著提高，其抗過敏活性的主要成分為酚類和黃酮。Adebajo AC等［50］報道，從黃皮莖皮中分離得到的imperatorin和3-formyl carbazole有明顯的抗滴蟲活性。劉云等［24］報道，黃皮酰胺具有緩解血管痙攣，增加腦血流量的作用，其在10-5mol/L濃度時可明顯抑制由5-羥色胺、前列腺素和花生四烯酸引起的血管收縮。

3 農(nóng)用生物活性

3.1 抑菌活性

黃皮中的酰胺類化合物具有很好的抑菌活性，劉序銘等［51］報道，黃皮植株甲醇提取物對香蕉炭疽病菌和辣椒炭疽病菌等有一定的抑制活性。其中黃皮果核甲醇提取物對香蕉炭疽病菌菌絲生長的抑制率達(dá)到88.83%。后經(jīng)活性追蹤，確定(E)-N-(2-苯乙基)肉桂酰胺為主要抑菌活性成分［52］。劉艷霞等［53］對從黃皮果核中分離純化得到的新肉桂酰胺類化合物L(fēng)ansiumamide B的抑菌活性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，該化合物在0.8 mg/mL濃度下，對芒果炭疽病菌(Colletotrichum gloeosporioides)和香蕉枯萎病菌(Fusarium oxysporum)的菌絲生長抑制率分別為83.33% 和60.78%，表現(xiàn)出了很好的抑菌活性。除黃皮酰胺類化合物外，黃皮中的咔唑類生物堿、香豆素類化合物也具有很好的抑菌活性。Chakraborty A等［54，55］發(fā)現(xiàn)咔唑類生物堿不僅對革蘭氏陰性、陽性菌有良好的抑制活性，同時對真菌也有明顯的抑制活性。Tada Y等［56］報道，歐前胡素對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌有一定的抗菌活性。

3.2 除草活性

黃皮的莖葉和果核內(nèi)存有化感物質(zhì)黃皮素內(nèi)酯，該類化合物對稗草等多種農(nóng)田惡性雜草具有優(yōu)良的抑制活性。萬樹青等［57］報道，黃皮果核甲醇提取物在1%時，對油菜、稗草、含羞草等受試植物的根長抑制率均在50% 左右。盧海博等［58，59］進(jìn)一步測定了黃皮提取物對稗草和油菜的光活化抑制活性，黃皮果核提取物在8 mg/ml的處理濃度下，經(jīng)紫外光(波長365 nm)照射2 h后，對稗草的根、莖、鮮重的抑制率分別為87.84%、60.38%、18.40%，非光照處理為77.99%、45.71%、14.44%;而黃皮葉甲醇提取物在濃度為4 mg/mL時，采用紫外光照處理，測得對油菜根長、莖長和鮮重抑制率分別達(dá)99.17%、99.20%和 72.42%，高于非光照組的97.18%、82.07%、69.35%，表現(xiàn)出了一定的光活化除草活性。

3.3 殺蟲活性

萬樹青等［60］在研究幾種植物提取物對蘿卜蚜的光活化殺蟲活性時，發(fā)現(xiàn)黃皮種子甲醇提取物和石油醚提取物對蘿卜蚜具有一定的殺滅作用。其中，黃皮種子甲醇提取物在濃度1～5 mg/mL的濃度范圍內(nèi)，對蘿卜蚜的死亡率為60%～90%。馬伏寧等［61］研究發(fā)現(xiàn)黃皮種子甲醇提取物對松材線蟲(Bursaphelenchus xylophilus)具有很高的毒殺活性，在1 mg/mL濃度下處理72 h的校正死亡率為100%。且從黃皮種子中分離、純化獲得一黃色晶體，經(jīng)核磁共振檢測分析為Lansiumamide B。該化合物處理松材線蟲24、48、72 h的LC50值分別為8.38、6.36、5.38 mg/L，表現(xiàn)出了很好的毒殺活性。

4 展望

黃皮是我國南方的一種常見樹種，資源豐富，化學(xué)成分結(jié)構(gòu)多樣，醫(yī)療功效顯著，具有明顯的降血糖、保肝、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡等多方面的藥理作用。目前，國內(nèi)外雖然對黃皮的研究給予了廣泛的關(guān)注，但研究最多的還是關(guān)于黃皮酰胺在保肝、促智、抑菌等方面的活性研究，顯然綜合性的研究還沒有得到應(yīng)有的重視，以黃皮富含的香豆素類化合物為例，其良好的抗氧化作用和降血糖活性都有可能開發(fā)成有效的臨床治療藥物，而此類化合物在抗艾滋和抗腫瘤方面的活性也有其特色，具有潛在的藥用開發(fā)價值。因此有必要對黃皮含有的各類化合物進(jìn)行深入地系統(tǒng)研究，以期發(fā)現(xiàn)活性更好、毒性更小的化合物，為肝病、糖尿病、艾滋病等疾病的治療開拓新的思路，為新型藥劑的開發(fā)開辟一條新的途徑。總之，該植物的綜合開發(fā)利用有著廣闊的前景，有待于今后進(jìn)一步的深入研究。

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Advances in Chemical Constituents and Biological Activities of Clausena lansium

ZHANG Rui-ming1，2，WAN Shu-qing1*，ZHAO Dong-xiang21Key Labratory of Pesticide and Chemical Biology，Ministry of Education，South China Agricultural University，Guangzhou 510642，China;2Environment and Plant Protection Institute，CATAS，Danzhou，571737，China

Wampee(Clausena lansium Lour.Skeels)is a special fruit tree widely distributed in South China.The major chemical constituents are alkaloids，coumarins，essential oils and flavonoids，which showed a variety of biological activities such as antioxidant，hepatoprotective，hypoglycemic as well as insecticidal，antimicrobial and herbicidal activities.Advances in the chemical constituents and biological activities of Clausena lansium were briefly reviewed.

Clausena lansium;chemical constituents;biological activities;pharmacological effects

1001-6880(2012)01-0118-07

2009-12-28 接受日期:2010-04-08

農(nóng)業(yè)部熱帶農(nóng)林有害生物入侵監(jiān)測與控制重點開放實驗室開放課題基金項目(MACKL0902);中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院環(huán)境與植物保護(hù)研究所中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費專項資助項目(2008hzs1J008)

*通訊作者 Tel:86-20-85285813;E-mail:wanshuqing@scau.edu.cn

Q946.8;R285.5

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