鹽酸羥甲唑啉眼用即型凝膠的制備及其質量控制

黃鵬，蘇泉，吳明釵，董邦鈴（.溫州醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院，浙江瑞安3500；.溫州醫(yī)學院，浙江溫州35035）

鹽酸羥甲唑啉眼用即型凝膠的制備及其質量控制

黃鵬1＊，蘇泉1，吳明釵1，董邦鈴2（1.溫州醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院，浙江瑞安325200；2.溫州醫(yī)學院，浙江溫州325035）

目的：制備鹽酸羥甲唑啉眼用即型凝膠，并對其質量進行控制。方法：以泊洛沙姆407為基質制備凝膠，采用高效液相色譜法測定鹽酸羥甲唑啉的含量。結果：該制劑pH及其他檢查均符合眼用凝膠的相關規(guī)定，鹽酸羥甲唑啉在50～500mg·L－1（r＝0.9999）濃度范圍內線性關系良好，平均回收率為100.48%，RSD＝1.4%。結論：本制劑處方合理，制備工藝簡便，質量可控，是一種較為理想的眼用制劑。

鹽酸羥甲唑啉；眼用即型凝膠；高效液相色譜法；制備；質量控制

鹽酸羥甲唑啉（Oxymetazoline hydrochloride），為咪唑啉類衍生物，屬腎上腺素類藥物，特異興奮α腎上腺素受體，在不同組織可致血管收縮。國外在動物實驗及臨床應用中證實，用其治療過敏性、環(huán)境性等非感染性結膜炎起效迅速、療效滿意，無明顯不良反應，是一種安全有效的非處方藥[1]。傳統(tǒng)滴眼液在使用過程中，由于眼瞼的眨動和淚液的分泌，會立即被稀釋或流失，需要增加用藥次數(shù)來提高療效[2]。眼用即型凝膠（In situ forming eye gel）是一種新型滴眼劑，也稱之為原位膠化（In-situ-gel）滴眼劑，具有凝膠制劑的親水性三維網(wǎng)絡結構及良好的組織相容性，獨特的溶液-凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位特別是黏膜組織親和力強、滯留時間長等優(yōu)點，可延長藥物的釋放時間，保持藥物在結膜囊內的有效濃度，同時降低某些藥物的刺激性，避免普通油脂性眼膏劑產生的“糊視現(xiàn)象”。體外和體內實驗也證實藥物在凝膠中的生物利用度比傳統(tǒng)滴眼液提高了幾倍[3]。目前尚無鹽酸羥甲唑啉眼用即型凝膠制備的報道，為此筆者試制了鹽酸羥甲唑啉眼用即型凝膠，并對其進行了質量控制，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀，包括126多溶劑輸送泵、166紫外檢測器、32KaratTM色譜工作站（美國Beckman公司）；UV-2600紫外分光光度計（日本島津公司）；PHSJ-4型pH計（上海雷磁儀器廠）；AB104-S電子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；GZ-400高純度蒸餾水機（常熟市制藥化工機械總廠）；HB99-5純水機（杭州匯邦凈水設備廠）；2B-3A恒溫磁力攪拌器（上海理達儀器廠）。

1.2 試藥

鹽酸羥甲唑啉（原料藥，常州亞邦制藥有限公司，批號：M070201，含量：≥99.9%）；泊洛沙姆407（巴斯夫化學建材（中國）有限公司，批號：WPEF537B）；乙腈（色譜純，西隴化工股份有限公司）；羥苯乙酯（原料藥，廣州市漢普醫(yī)藥有限公司，批號：301011）；鹽酸羥甲唑啉眼用即型凝膠（溫州醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院自制，批號：110801、110802、110803，規(guī)格：2.5mg·10mL－1）。

2 處方與制備

2.1 處方

鹽酸羥甲唑啉0.25g，羥苯乙酯0.3g，氯化鈉8g，泊洛沙姆407160g，注射用水加至1000mL。

2.2 制備

量取700mL注射用水，將泊洛沙姆407均勻撒于水面上，置于冰箱4℃過夜，完全溶脹后得溶液A。另取羥苯乙酯，用適量注射用水加熱至100℃左右，攪拌溶解，稍冷卻后加入鹽酸羥甲唑啉、氯化鈉，溶解，濾過。將濾液緩慢倒入溶液A中，加水至全量，攪拌，分裝，100℃濕熱滅菌20min，即得。

3 質量控制

3.1 性狀

本品為無色澄清液體。

3.2 鑒別

3.2.1 鹽酸羥甲唑啉。取鹽酸羥甲唑啉眼用即型凝膠約10mL，加硫酸4滴混勻后加亞硝酸鈉試液4滴，水浴40℃加熱10min，溶液呈淡黃色[4]。

3.2.2 羥苯乙酯。取鹽酸羥甲唑啉眼用即型凝膠，加乙醇制成每1mL中含5μg的溶液，照分光光度法（附錄ⅣA）測定，在259nm波長處有最大吸收[5]。

3.3 檢查[5]

3.3.1 酸堿度。按2010年版《中國藥典》附錄pH測定法，測定3批樣品，測得pH分別為6.2、6.4、6.7（6.0～7.0），符合要求。3.3.2其他。應符合眼用制劑及凝膠劑項下有關的各項規(guī)定。

3.4 含量測定[4]

3.4.1 色譜條件。色譜柱：Hypersil ODS2（250mm×4.6mm，5μm）；流動相：0.75%醋酸銨+0.36%三乙胺（醋酸調pH至5.3）-乙腈（60∶40），流速：1.0mL·min－1；檢測波長：281nm；柱溫：30℃；進樣量：20μL。

3.4.2 檢測波長的選擇。分別制備鹽酸羥甲唑啉和羥苯乙酯溶液，并進行紫外光譜（200～400nm波長）掃描。結果鹽酸羥甲唑啉和羥苯乙酯的最大吸收波長分別為281nm和258nm，主藥鹽酸羥甲唑啉在258nm波長下吸光度較小，故選擇281nm為檢測波長。

3.4.3 對照品溶液的制備。精密稱取鹽酸羥甲唑啉適量，加水制備成每1L含鹽酸羥甲唑啉500mg的對照品溶液。

3.4.4 供試品溶液的制備。取鹽酸羥甲唑啉眼用即型凝膠25mL，置于50mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度。

3.4.5 陰性對照溶液的制備。不加羥甲唑啉，按處方制備陰性樣品，再按“3.4.4”項下方法制備。

3.4.6 系統(tǒng)適用性試驗。分別取對照品溶液、供試品溶液和陰性對照溶液，按“3.4.1”項下色譜條件進行測定，色譜見圖1。

圖1 鹽酸羥甲唑啉眼用即型凝膠的HPLC色譜圖A.對照品溶液；B.供試品溶液；C.陰性對照溶液；1.羥甲唑啉；2.羥苯乙酯Fig 1 HPLC chromatograms of Oxymetazoline hydrochloride in situ forming eye gelA.reference standard；B.test sample；C.negative control；1.oxymetazoline；2.ethyparaben

3.4.7 標準曲線的制備。精密吸取“3.4.3”項下對照品溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL，分別置于10mL量瓶中，得50、100、200、300、400、500mg·L－1的溶液，依次按“3.4.1”項下色譜條件進行測定，以峰面積（A）對濃度（c）進行線性回歸，得回歸方程為：A＝7.38×103c－5.18×103（r＝0.9999，n＝6），表明鹽酸羥甲唑啉線性范圍為50～500mg·L－1，

3.4.8 精密度試驗。取濃度為300mg·L－1的對照品溶液，進行日內（0、1、2、4、6、8h）精密度考察，得日內RSD＝0.62%；每日測定3次，連續(xù)3d，得日間RSD＝1.3%，說明精密度良好。

3.4.9 回收率試驗。取同批樣品，按測試濃度的80%、100%、120%加入鹽酸羥甲唑啉，在“3.4.1”項色譜條件下進樣，每一濃度平行測定3次，計算回收率，結果見表1。

表1 回收率測定結果（n＝3）Tab 1Results of recovery tes（tn＝3）

3.4.10 樣品含量測定。取樣品3份，在“3.4.1”項色譜條件下測定峰面積，按回歸方程計算，鹽酸羥甲唑啉含量分別為102.90%、98.52%、99.10%，均在規(guī)定標示量的95.0%～105.0%之間，制劑含量符合要求。

4 討論

處方中的鹽酸羥甲唑啉的用量參照鹽酸羥甲唑啉滴眼液（10mL∶2.5mg）；泊洛沙姆407的用量嘗試過15、16、17g[6]：用15g時在32℃黏度較小，而17g時未到30℃黏度已經(jīng)過大，故選擇16g在32℃左右有適宜黏度的為處方用量；處方中的羥苯乙酯為防腐劑；加入氯化鈉可調節(jié)滲透壓，減輕眼部刺激。

鹽酸羥甲唑啉和羥苯乙酯在紫外區(qū)均有很大的吸光度，但在281nm波長處的吸光度比羥甲唑啉大很多（4∶1），故本文中羥苯乙酯吸收峰高于鹽酸羥甲唑啉。

鹽酸羥甲唑啉眼用即型凝膠為溫度敏感型眼用即型凝膠，在貯藏溫度下為液態(tài)，滴入眼睛后由于溫度的變化發(fā)生相的轉變，形成凝膠；使用方便、分劑量準確，并能夠顯著延長藥物在眼部的滯留時間，同時避免了使用軟膏時引起的刺激，方便了患者的使用[7]。

綜上所述，本制劑處方合理，制備工藝簡便，質量可控，是一種較為理想的眼用制劑。

[1] Xuan B，Chiou GC.Efficacy of oxymetazoline eye drops in non-infectious conjunctivitis，the most common cause of acute red eyes[J].J Ocul Pharmacol Ther，1997，13（4）：363.

[2] 畢殿洲.藥劑學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：279.

[3] El-Kamel AH.In vitro and in vivo evaluation of Pluronic F127-based ocular delivery system for timolol maleate[J].Int J Pharm，2002，241（1）：47.

[4] 吳明釵.復方羥甲唑啉鼻用凝膠的制備及質量控制[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2007，27（8）：1163.

[5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄9、附錄19、附錄103.

[6] 盧 山.阿奇霉素眼用即型凝膠的研究[D].武漢：湖北中醫(yī)學院，2009：26.

[7] 張建強.乳酸環(huán)丙沙星眼用即型凝膠的研制[J].中國抗生素雜志，2010，35（4）：292.

Preparation and Quality Control of Oxymetazoline Hydrochloride in Situ Forming Eye Gel

HUANG Peng，SU Quan，WU Ming-chai（The Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Zhejiang Ruian 325200，China）
DONG Bang-ling（Wenzhou Medical College，Zhejiang Wenzhou 325035，China）

OBJECTIVE：To prepare Oxymetazoline hydrochloride in situ forming eye gel and to control the quality of it.METHODS：The gel was prepared with poloxamer 407as base，and the content of oxymetazoline hydrochloride was determined by HPLC.RESULTS：The linear range of oxymetazoline hydrochloride was 50～500mg·L－1（r＝0.9999）with recovery rate of 100.48%（RSD＝1.4%）.CONCLUSION：The preparation method is reasonable，simple and controllable，and it is an ideal ophthalmic preparation.

Oxymetazoline hydrochloride；In situ forming eye gel；HPLC；Preparation；Quality control

R944.7；R988.1

A

1001-0408（2012）33-3120-02

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.33.18

＊主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學、醫(yī)院制劑。電話：0577-65866404。E-mail：hp_8162002@yahoo.com.cn

2011-09-23

2012-02-06）