不同藥物聯(lián)合治療藥物過度使用性頭痛的療效及安全性

趙紅如 張群英 蔡秀英 董萬利

偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經(jīng)血管性疾患，好發(fā)于中青年女性。超過1／2的患者因頭痛影響工作、學(xué)習(xí)，近1／3的患者因頭痛而不能工作或做家務(wù)。因不規(guī)范治療或藥物濫用導(dǎo)致患者出現(xiàn)長期嚴(yán)重的慢性頭痛，工作效率和生活質(zhì)量大大降低，且四處求醫(yī)給家庭造成沉重負(fù)擔(dān)。我國患者中大多數(shù)對偏頭痛存在認(rèn)識誤區(qū)，把偏頭痛當(dāng)作一種癥狀而非疾病進(jìn)行治療，導(dǎo)致頭痛發(fā)作期過多使用止痛藥物而引發(fā)藥物濫用現(xiàn)象的發(fā)生。藥物濫用不但不能改善癥狀，還會加重病情，產(chǎn)生藥物依賴，演變成MOH。近年來有關(guān)MOH的國外文獻(xiàn)較多，但國內(nèi)尚缺乏相關(guān)的研究報(bào)道，研究重點(diǎn)探討蘇州地區(qū)MOH患者的臨床特征及不同藥物聯(lián)合治療MOH的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年3月到2011年3月在我院頭痛?？崎T診序貫就診的頭痛患者1775例，其中原發(fā)性頭痛905例，所有患者均根據(jù)病史及體格檢查，并經(jīng)頭顱CT或 MRI及EEG、腦脊液等檢查排除繼發(fā)性頭痛。按照第二版頭痛疾患的國際分類（ICHD?Ⅱ）［1］，其中偏頭痛 480 例，緊張型頭痛402例，叢集性頭痛16例，其他原發(fā)性頭痛7例（新發(fā)每日持續(xù)頭痛2例，性交后頭痛2例，持續(xù)偏側(cè)頭痛3例）。480例偏頭痛患者，年齡（10～92）歲。男 117 例，平均年齡（41.9 ± 11.4）歲，女363例，平均（40.7± 14.9）歲。

1.2 方法 對所有偏頭痛患者詳細(xì)詢問其病史，了解病程，有無家族史，頭痛發(fā)作頻率、緩解方式及對工作、家務(wù)等的影響，既往治療情況，止痛劑的具體使用。其中每個(gè)月頭痛時(shí)間長達(dá)15 d以上，每月混合使用各種止痛劑10 d以上或單純鎮(zhèn)痛藥15 d以上，規(guī)律使用大于3個(gè)月者，在過度用藥期間頭痛進(jìn)展或明顯加重，排除其他繼發(fā)性頭痛，診斷為很可能的MOH［2］。理論上為了達(dá)到確診MOH的標(biāo)準(zhǔn)，須讓患者停用止痛藥2個(gè)月，觀察其是否能恢復(fù)為周期性發(fā)作的偏頭痛，但為防止MOH患者可能出現(xiàn)撤藥反應(yīng)或不能耐受的頭痛而重新服用止痛藥的情況，故對所有很可能的MOH患者，撤藥后立即給予了預(yù)防治療方案。臨床診斷的MOH患者主要由偏頭痛或緊張型頭痛過度用藥轉(zhuǎn)化而來，但考慮到兩種類型的頭痛存在不同的發(fā)病誘因和機(jī)制，資料的可比性不強(qiáng)。故本研究重點(diǎn)關(guān)注那些最初表現(xiàn)為周期性偏頭痛后來因止痛藥物過度應(yīng)用轉(zhuǎn)化為MOH者的臨床特征，并比較不同藥物組合治療MOH的療效及安全性。目的是提醒臨床醫(yī)師對偏頭痛患者的規(guī)范治療和預(yù)防，謹(jǐn)防向MOH轉(zhuǎn)化。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18歲～75歲；②根據(jù)發(fā)病初期的癥狀，符合偏頭痛診斷［1］者；③入組前至少每個(gè)月連續(xù)使用各種止痛藥10 d以上，規(guī)律使用大于3個(gè)月者；④服用止痛藥無效，每個(gè)月頭痛時(shí)間長達(dá)15 d天以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并緊張型頭痛患者；②既往有抑郁癥或焦慮癥者，入組時(shí)Hamilton抑郁量表（17項(xiàng)）評分 ＞17分或焦慮量表（14項(xiàng)）評分＞14分者；③其他各種原因?qū)е碌睦^發(fā)性頭痛；④患有竇性心動過緩、哮喘、青光眼及腎結(jié)石等疾病者。

研究著重比較符合上述診斷和入組標(biāo)準(zhǔn)的很可能的MOH患者及性別、年齡匹配的周期性偏頭痛患者，在起病年齡、頭痛家族史及近半年內(nèi)使用復(fù)方止痛劑比例等方面的差異，并行MIDAS調(diào)查，根據(jù)問卷評分將殘疾程度分為4級：1級，0～5分，輕微殘疾；2級，6～ 10分，輕度殘疾；3級，11～20分，中度殘疾；4級，21分以上，重度殘疾。明確周期性偏頭痛向MOH轉(zhuǎn)化可能的相關(guān)因素。對很可能MOH患者，即日起停用各種止痛劑，并反復(fù)強(qiáng)調(diào)其必要性。同時(shí)按隨機(jī)數(shù)字表分組，分別給予偏頭痛預(yù)防藥物鹽酸氟桂利嗪（5 mg qn）+普萘洛爾（10 mg tid）（Ⅰ組）或托吡酯（25 mg bid*7 d 后增加為 50 mg bid）+ 阿米替林（25 mg qn）（Ⅱ組），連續(xù)使用三個(gè)月，比較兩組MOH患者在止痛劑的使用比例、每月頭痛天數(shù)、MIDAS總分及不良反應(yīng)發(fā)生率方面的差異。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有觀察對象對研究知情并簽署同意書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 17.0軟件，對年齡、性別進(jìn)行描述性分析，近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗(yàn)。兩樣本均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 MOH組臨床資料 46例患者符合很可能的MOH診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中女35例，平均年齡 （39.8±8.9）歲，男 11 例，平均年齡（41.9 ± 8.6）歲。 男∶女=1∶3.2，病程2～50年。46例患者中無患者使用過曲坦類或麥角類的止痛藥。42例使用過兩種以上的復(fù)方止痛藥，4例僅服用單方止痛藥。3例患者每次頭痛需聯(lián)合使用止痛劑和安定。與MOH組年齡、性別匹配的周期性偏頭痛患者有384例。

2.2 MOH組與周期性偏頭痛組患者臨床特征比較 兩組在起病年齡上無明顯差異 （P＞0.05）。MOH組頭痛家族史比例（67.4%）稍高于周期性偏頭痛組（54.9%）（P＞0.05），使用復(fù)方止痛劑的比例及中重度殘疾比例均顯著高于周期性偏頭痛組（P＜0.001）（見表1）。因入組患者病程長短不一，多數(shù)不能清晰回憶發(fā)病初期的頭痛頻率，故未對基線期的發(fā)作頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。

2.3 治療與轉(zhuǎn)歸 分組治療3個(gè)月后，兩組MOH患者止痛劑的使用比例（10.5%與10.0%）、每個(gè)月頭痛天數(shù) （3.21±0.85 d與 3.05±0.83 d） 及MI?DAS評分（19.70±7.00與18.30±6.77）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞ 0.05）（見表 2）。

觀察期結(jié)束時(shí)第Ⅰ組失訪4例，第Ⅱ組失訪3例，兩組均無患者痊愈。不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為 10.5%及 10.0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.003，P＞0.05）（見表2）。Ⅰ組主要表現(xiàn)為體重增加，Ⅱ組主要表現(xiàn)為面部及或肢體麻木及口干等，但均能忍受。

表1 MOH組與周期性偏頭痛組臨床特征

表2 兩種治療方案的轉(zhuǎn)歸和不良反應(yīng)發(fā)生率

3 討論

MOH是一種由于過度使用頭痛急性期治療藥物如止痛劑、曲坦類、阿片類或其他復(fù)合物等導(dǎo)致的慢性疾病，MOH可以嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并帶來沉重的社會負(fù)擔(dān)［3-4］。MOH中大多數(shù)由原發(fā)性偏頭痛轉(zhuǎn)化而來，少部分因緊張性頭痛濫用止痛劑導(dǎo)致［2］。以往研究報(bào)道MOH患者與周期性偏頭痛相比，初次發(fā)作偏頭痛的年齡更早［5］，且MOH患者中女性占絕對優(yōu)勢（占95%）［6］。低教育水平、不良的職業(yè)狀況及低收入水平（后者僅限于男性）會增加MOH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［7］。

本組資料表明，MOH患者與周期性偏頭痛患者相比發(fā)病年齡無顯著差異。該結(jié)果與國外報(bào)道［5］不同，考慮與患者來源于不同的人種及社會文化背景不同有關(guān)。以往研究證明遺傳因素在偏頭痛的發(fā)生中起重要作用［8］。本研究表明，發(fā)作性偏頭痛組患者家族史比例為54.9%，與以往報(bào)道（50%～80%）相符。MOH組頭痛家族史比例（67.4%）稍高于發(fā)作性偏頭痛組，提示遺傳因素在MOH的發(fā)生中可能更重要。本組資料表明MOH組使用復(fù)方止痛藥的比例為 89.1%，與國內(nèi)邱恩超等［9］（91.2%）及日本 Imai等［10］的報(bào)告（85.1%）接近，但遠(yuǎn)高于國外 Limmroth等［11］的報(bào)告（48%）。 考慮與社會文化背景差異有關(guān)，國內(nèi)各種復(fù)方止痛劑如去痛片、散利痛、頭痛粉、索密痛等作為非處方藥物可以自行購買，很多地區(qū)缺乏曲坦類和麥角類止痛藥。而國外除單方止痛藥或復(fù)方止痛藥外，使用多種曲坦類藥物治療偏頭痛。濫用復(fù)方止痛劑是導(dǎo)致我國偏頭痛患者發(fā)生MOH的主要原因，需引起臨床醫(yī)生的高度重視。

MIDAS主要計(jì)算最近3個(gè)月內(nèi)因頭痛而病休、工作／學(xué)習(xí)效率降低一半以上、不能做家務(wù)、家務(wù)勞動效率下降一半以上及因頭痛而無法參加社會活動的天數(shù)的總和，該問卷最大程度反映了頭痛對工作能力和生活質(zhì)量的影響。本組資料顯示MOH組中重度殘疾的比例（76.1%）顯著高于周期性偏頭痛組（19.5%）。國外研究也表明MOH患者M(jìn)IDAS總分比發(fā)作性偏頭痛大約高3倍［12］。提示MOH一旦發(fā)生，嚴(yán)重影響工作和生活，造成殘疾。本研究發(fā)現(xiàn)MOH患者因頭痛而病休的天數(shù)占總分比例不高，而工作／學(xué)習(xí)效率下降一半以上或因頭痛不能做家務(wù)及無法參加社會活動的天數(shù)在總分中占據(jù)很高分值。說明大部分頭痛患者即便頭痛明顯，也不愿誤工和曠課，但顯然不愿做家務(wù)或參與社會活動如參加聚會等。由于不想耽誤工作和學(xué)習(xí)，也造成不能及時(shí)接受規(guī)范有效的治療和預(yù)防，導(dǎo)致自行濫用藥物，引發(fā)更嚴(yán)重的頭痛。

目前關(guān)于MOH撤藥后的治療因缺乏大規(guī)模研究證據(jù)沒有統(tǒng)一的推薦方案，多數(shù)專家建議撤除止痛藥的同時(shí)給予預(yù)防性藥物。為防止戒斷癥狀，阿片類或巴比妥類藥物撤藥需緩慢。本組MOH患者服用的主要是復(fù)方或單方止痛藥，可快速撤藥。專家建議MOH撤藥后的預(yù)防治療藥物選擇主要根據(jù)以往頭痛的類型、藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、患者的意愿及醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)。既往經(jīng)驗(yàn)研究表明預(yù)防偏頭痛聯(lián)合用藥療效比單藥更好，故本研究采用了聯(lián)合預(yù)防方案。西比靈、心得安及妥泰均為偏頭痛預(yù)防的一線推薦藥物，作者以往的經(jīng)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)上述藥物的兩兩聯(lián)合預(yù)防偏頭痛療效確切，安全性好，且多數(shù)患者見效快，故采取了不同藥物聯(lián)合治療，目的是為今后臨床治療提供更多選擇?？紤]到偏頭痛患者多為中青年女性，盡管丙戊酸療效確切，但副作用大，未選為治療用藥。

MOH患者在停用止痛劑后立即啟動鹽酸氟桂利嗪＋普萘洛爾或托吡酯＋阿米替林兩種藥物的聯(lián)合預(yù)防，結(jié)果表明兩組在3個(gè)月后止痛藥的使用比例、每個(gè)月頭痛天數(shù)及MIDAS總分三方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多數(shù)患者僅偶爾勞累、天氣變化或嘈雜環(huán)境中出現(xiàn)頭痛，但程度較以往明顯減輕，不影響工作生活，且休息后均能緩解。由此可見，盡管給予了規(guī)范的預(yù)防治療，但仍需避免各種以往相關(guān)誘發(fā)因素，從而將頭痛發(fā)作控制到最理想狀態(tài)。

兩組均無患者痊愈，一方面考慮隨訪期尚短，還需要長期治療后進(jìn)行療效再評估。另一方面也提示我們在臨床工作中需要跟患者充分溝通，以便建立正確的治療預(yù)期。

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，Ⅰ組主要表現(xiàn)為體重增加，我們分析原因如下：①藥物本身的副作用；②患者既往因慢性頭痛導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，進(jìn)食睡眠等日?；顒语@著受影響，一旦頭痛明顯緩解，飲食睡眠會有顯著改善，由此也會帶來體重增加。Ⅱ組主要不良反應(yīng)為面部及肢體麻木，考慮主要為妥泰導(dǎo)致。但患者認(rèn)為與頭痛導(dǎo)致的失能相比，該不良反應(yīng)可以忍受。此外，考慮到西比靈和心得安兩種藥物都有導(dǎo)致抑郁的可能，我們沒有納入中重度抑郁焦慮癥患者（占MOH總數(shù)的20%）。既往的治療經(jīng)驗(yàn)表明，二者聯(lián)用較單藥治療在預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)方面的優(yōu)勢更明顯。我們的研究觀察表明患者頭痛發(fā)作減少，程度減輕，避免了抑郁焦慮的發(fā)生。僅個(gè)別患者感覺內(nèi)在動力不足，堅(jiān)持服藥后癥狀無加重。

對成年患者我們選用妥泰，一方面緩慢加量，對認(rèn)知功能影響小，另一方面，妥泰預(yù)防慢性偏頭痛證據(jù)充分［13－14］。本組資料也表明妥泰治療 MOH療效確切。

7例未能完成研究觀察。其中4例患者初次就診1個(gè)月后因頭痛明顯緩解，工作繁忙等原因未復(fù)診，自行在藥房購藥，并間斷服用。2例患者治療一月后癥狀緩解即自行停藥，1例在首診2個(gè)月后發(fā)生腦梗死。

本研究觀察顯示，對于很可能的MOH患者，立即停用止痛藥，同時(shí)啟動聯(lián)合預(yù)防的治療方案，大多數(shù)患者療效佳，耐受性好。當(dāng)然，本組資料病例數(shù)有限，有待今后更大規(guī)模的隨機(jī)對照研究，進(jìn)一步探索MOH患者撤藥后更合理的預(yù)防治療方案。

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