碘克沙醇與碘海醇/碘普羅胺對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后對比劑腎病發(fā)生率及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

杜夢陽 姜琳 唐曉芳 高展 袁晉青

對比劑腎?。╟ontrast induced nephropathy，CIN）是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，低滲和等滲對比劑的使用較高滲對比劑能明顯減少CIN的發(fā)生率。多項研究發(fā)現(xiàn)，等滲對比劑比低滲對比劑能降低CIN的發(fā)生率，然而近些年來越來越多的研究卻得出了不一樣的結(jié)論［1-2］。究其原因，可能是不同的低滲對比劑其作用機(jī)制及代謝不完全一致，因此與等滲對比劑相比的優(yōu)劣也不同［3-4］。國內(nèi)關(guān)于單一低滲對比劑與等滲對比劑對PCI術(shù)后CIN發(fā)生率影響的研究報道較少。本研究分別比較了等滲對比劑碘克沙醇和兩種低滲對比劑碘海醇、碘普羅胺對PCI術(shù)后CIN發(fā)生率及2年全因死亡率的影響。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

連續(xù)入選2013年1－12月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院就診并接受PCI的患者10 724例中符合標(biāo)準(zhǔn)的6167例。入選標(biāo)準(zhǔn)：PCI過程中單獨(dú)使用了碘克沙醇、碘海醇或碘普羅胺。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲；缺失術(shù)前或術(shù)后血清肌酐（serum creatinine，SCr）值；缺失對比劑用量。根據(jù)所用對比劑的不同將患者分為碘克沙醇組（1709例）、碘海醇組（1284例）和碘普羅胺組（3174例）。

1. 2 治療方法

所有患者根據(jù)冠狀動脈病變情況在臨床醫(yī)師的判斷下進(jìn)行PCI。按常規(guī)方法置入支架。圍術(shù)期及術(shù)中抗血小板及抗凝治療根據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行［5］。所應(yīng)用的等滲對比劑為碘克沙醇（商品名：威視派克，愛爾蘭通用電氣藥業(yè)），低滲對比劑為碘海醇（商品名：雙北，北京北陸藥業(yè)）或碘普羅胺（商品名：優(yōu)維顯，拜耳醫(yī)藥）。對比劑的選擇由介入醫(yī)師決定。對于腎功能不全患者，臨床醫(yī)師根據(jù)心臟功能情況進(jìn)行術(shù)前12～24 h至術(shù)后12～24 h的水化，水化速率為0.5～1.0 ml/（kg · min）。所有患者術(shù)后至少接受0.9%氯化鈉1000 ml持續(xù)靜脈緩慢滴注。術(shù)后兩組冠心病患者均接受阿司匹林（100 mg、每日1次）和氯吡格雷（75 mg、每日1次）或替格瑞洛（90 mg、每日2次）的雙聯(lián)抗血小板治療至少1年。

1. 3 觀察指標(biāo)

從住院病歷和PCI記錄中收集患者的一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和PCI資料。資料來源于阜外醫(yī)院介入導(dǎo)管室及信息中心。

CIN的定義采用改善全球腎病預(yù)后組織2012年發(fā)布的臨床指南中的標(biāo)準(zhǔn)，即：術(shù)后48 h內(nèi)SCr較基線水平升高≥0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）或≥50%［6］。估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）使用改良腎病膳食公式，即eGFR［ml/（min · 1.73 m2）］=186×SCr?1.154×年齡?0.203（女性×0.742）。

隨訪方法：隨訪時間為住院期間、PCI術(shù)后l個月、6個月、l年和2年，包括門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪，主要記錄全因死亡等不良事件。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分比（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用logistic多因素回歸分析研究CIN的影響因素。采用Kaplan-Meier生存分析評價不同對比劑術(shù)后2年的全因死亡率，并進(jìn)行l(wèi)ogrank檢驗(yàn)。采用Cox單因素回歸分析對2年全因死亡的預(yù)測因素進(jìn)行分析，將P＜0.10的變量和臨床可能有意義的變量納入Cox多因素回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 三組患者基線資料比較

碘海醇組、碘普羅胺組與碘克沙醇組相比，患者年齡［（56.3±9.0）歲、（56.6±9.0）歲比（67.0±10.7）歲］更低（均P＜0.001），男性（80.2%、77.8%比68.8%）及吸煙者比例（61.7%、58.7%比49.2%）更高（均P＜0.001），高血壓病史（64.7%、64.6%比69.0%，均P＜0.05）及冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）史（1.9%、2.3%比4.6%，均P＜0.001）比例更低，術(shù)前基礎(chǔ)腎功能情況［eGFR：（96.9±19.0）ml/（min · 1.73m2）、（97.3±19.3）ml/（min · 1.73m2）比（87.4±20.8）ml/（min · 1.73m2）；SCr：（75.5±14.7）μmol/L、（74.8±15.1）μmol/L比（79.0±19.2）μmol/L］更好（均P＜0.001），三支病變比例（38.1%、41.8%比46.5%）更低（均P＜0.001），對比劑用量［（160.2±84.5）ml、（168.2±81.2）ml比（175.8±85.6）ml］更少（均P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，與碘克沙醇組相比，碘海醇組急性ST段抬高型心肌梗死比例（10.6%比21.7%，P＜0.001）更高；與碘克沙醇組相比，碘普羅胺組的左心室射血分?jǐn)?shù)［（62.3±7.8）%比（63.2±6.9）%，P＜0.001］更高；SYNTAX評分［（12.1±8.6）分比（11.1±7.6）分，P＜0.001］更低，使用IABP的比例（1.8%比0.9%，P=0.003）更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 三組基線資料比較

2. 2 CIN發(fā)生率

根據(jù)術(shù)后SCr水平得出，碘克沙醇組的CIN發(fā)生率為1.9%（32/1709），碘海醇組為3.5%（45/1284），碘普羅胺組為1.6%（51/3174）。對碘海醇組和碘克沙醇組的CIN發(fā)生率行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，碘海醇相較于碘克沙醇是CIN的獨(dú)立預(yù)測因素（OR2.114，95%CI1.104～3.714，P=0.009，表2）。對碘普羅胺組和碘克沙醇組的CIN發(fā)生率進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，碘普羅胺相較于碘克沙醇不是CIN的獨(dú)立預(yù)測因素（OR1.128，95%CI0.665～1.912，P=0.656，表3）。

表2 碘海醇比碘克沙醇與CIN 的logistic 回歸分析

表3 碘普羅胺比碘克沙醇與CIN 的logistic 回歸分析

2. 3 2年隨訪全因死亡結(jié)果

中位隨訪時間為879 d。碘克沙醇組、碘海醇組和碘普羅胺組2年全因死亡率分別為2.5%（42/1709）、1.4%（18/1284）和0.8%（26/3174）。隨訪2年，Kaplan-Meier生存曲線見圖1。分別對兩組行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，碘海醇組與碘克沙醇組2年全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.052）；而碘普羅胺組2年全因死亡率明顯高于碘克沙醇組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。針對2年全因死亡進(jìn)行校正Cox多因素回歸分析顯示（表4～5）：與碘克沙醇組相比，碘海醇和碘普羅胺都不是2年全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子（HR1.914，95%CI0.920～3.983，P=0.083；HR1.069，95%CI0.593～1.927，P=0.825）。

表4 碘海醇與碘克沙醇對于2 年全因死亡的Cox 回歸分析

表5 碘普羅胺與碘克沙醇對于2 年全因死亡的Cox 回歸分析

圖1 隨訪2年生存曲線 A. 碘海醇組與碘克沙醇組生存曲線；B. 碘普羅胺組與碘克沙醇組生存曲線

3 討論

本研究主要結(jié)果如下：（1）與碘克沙醇相比，應(yīng)用碘海醇PCI術(shù)后的CIN發(fā)生率更高，而應(yīng)用碘普羅胺的CIN發(fā)生率無明顯區(qū)別。（2）碘克沙醇的2年全因死亡率與碘海醇比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但顯著高于碘普羅胺。（3）與碘克沙醇相比，碘海醇和碘普羅胺都不是2年全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。

CIN是PCI術(shù)后的常見并發(fā)癥之一，但CIN的確切機(jī)制尚不清楚。對比劑的滲透壓一直被認(rèn)為在CIN的形成中發(fā)揮了重要作用［7］。較高的滲透壓有滲透性利尿作用，能減少血容量，進(jìn)而激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，引發(fā)縮血管作用，影響腎的灌注，最終導(dǎo)致腎功能損傷。目前臨床使用的低滲對比劑有多種類型，包括碘海醇、碘帕醇、碘氟醇、碘普羅胺，滲透壓為600～900 mOsm/kg，而等滲對比劑為碘克沙醇，滲透壓為290 mOsm/kg。近些年的臨床研究關(guān)于低滲對比劑和等滲對比劑的優(yōu)劣得出了不同的結(jié)論?，F(xiàn)有許多研究中將等滲對比劑與多種低滲對比劑對比得出了不一致的結(jié)論，可能因?yàn)榫唧w某種低滲對比劑的作用機(jī)制及代謝過程不完全相同［8-9］。而本研究在同一隊列患者中分別對比了碘克沙醇與碘海醇/碘普羅胺的CIN發(fā)生率及對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

碘海醇與碘克沙醇相比，其CIN的發(fā)生率更高，這與此前的很多研究結(jié)論是一致的。Aspelin等［10］將129例糖尿病患者采用隨機(jī)雙盲法分為碘克沙醇組和碘海醇組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈造影后，碘克沙醇組和碘海醇組的CIN發(fā)生率分別為3%和26%，應(yīng)用碘克沙醇可減少CIN的發(fā)生（OR0.09，95%CI0.02～0.41，P=0.002）。此后，F(xiàn)rom等［8］進(jìn)行的薈萃分析納入了36項臨床對照試驗(yàn)，共7166例患者，碘克沙醇組3672例，低滲對比劑組3494例，盡管結(jié)果發(fā)現(xiàn)碘克沙醇與幾種低滲對比劑相比其CIN發(fā)生率并無優(yōu)勢（P=0.11），但其中碘克沙醇在單獨(dú)與碘海醇比較時具有優(yōu)勢（OR0.25，95%CI0.11～0.55，P=0.001），當(dāng)與其他低滲對比劑相比時則無明顯差別。Mruk［11］的薈萃分析共納入22項臨床研究，也得出了類似的結(jié)論，即在碘克沙醇與碘海醇的對比研究中均得出了碘克沙醇的CIN發(fā)生率更低的結(jié)論。

碘普羅胺與碘克沙醇的CIN發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與此前的研究結(jié)果也是一致的。Zhang等［12］進(jìn)行的薈萃分析共納入8項臨床對照研究3532例患者，其中碘克沙醇組1759例，碘普羅胺組1773例。碘克沙醇與碘普羅胺相比，其CIN的發(fā)生風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR0.50，95%CI0.19～1.35，P=0.17）。同時還發(fā)現(xiàn)，碘克沙醇組的心血管事件發(fā)生率較低（HR0.47，95%CI0.30～0.73，P=0.0009）。本研究也發(fā)現(xiàn)，碘克沙醇組的2年全因死亡率較低，但應(yīng)用碘克沙醇并不是全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。

造成等滲對比劑和不同低滲對比劑研究結(jié)果不相同的原因：（1）不同種類低滲對比劑的具體滲透壓值不同，其分子結(jié)構(gòu)、腎毒性和代謝的時間也不同；（2）這提示我們導(dǎo)致CIN的主要因素可能并非對比劑的滲透壓，而是其他未知的因素，如對比劑的黏滯性［13］。血管內(nèi)血液流動阻力與血液黏度成正比，高黏度的對比劑增加腎小管內(nèi)壓力，阻礙腎小球?yàn)V過，引起腎髓質(zhì)血流下降，使得對比劑滯留時間延長，加劇了對比劑對腎的直接毒性作用［12］。等滲對比劑盡管滲透壓較低，但其較低的滲透壓往往是以增加黏滯性為代價的，故其黏滯性更高，抵消了其滲透壓較低的優(yōu)勢，而低滲對比劑稍高的滲透壓往往被目前廣泛應(yīng)用的水化降低。因此，等滲對比劑并無優(yōu)勢，甚至反而可能因其黏滯性更高而增加CIN的發(fā)生。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為觀察性研究，排除了部分資料不完善的患者，存在一定的選擇偏倚。（2）本研究人群整體年齡較低，腎功能不全患者比例較低，僅能代表低危患者CIN的發(fā)生情況。（3）本研究住院患者的術(shù)后SCr多數(shù)不超過48 h，因此可能遺漏一些SCr升高較晚的患者。（4）本研究未排除PCI術(shù)前后其他暴露于對比劑的情況。

綜上所述，不同的低滲對比劑與等滲對比劑相比其CIN發(fā)生率不盡相同，三種不同滲透壓的對比劑均不影響PCI術(shù)后的遠(yuǎn)期死亡率。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突