2021年歐洲高血壓學(xué)會(huì)關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)的立場(chǎng)文件詳介

孫寧玲

2018年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（European Society of Hypertension，ESH）/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）曾在其發(fā)布的高血壓管理指南中指出：“由于經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）作為一種有效的降血壓技術(shù)的臨床證據(jù)相互矛盾”“不建議將器械治療作為高血壓的常規(guī)療法，除非在臨床研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的背景支持下，進(jìn)一步獲得了這一療法的安全性和有效性證據(jù)”［1］。在其后3年里，器械治療的有效性和安全性的新數(shù)據(jù)逐步獲得。ESH高血壓介入治療工作組認(rèn)為有必要提供一份關(guān)于RDN的最新立場(chǎng)文件。

這一文件的更新由ESH專家撰寫，工作組認(rèn)為這一及時(shí)更新，不僅僅是因?yàn)閿?shù)個(gè)假手術(shù)RCT研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表，還考慮到在臨床醫(yī)學(xué)中對(duì)基于器械治療（如RDN）高血壓預(yù)期需求的增加。

這篇更新的立場(chǎng)文件是由ESH專家組（包括了高血壓介入治療專家）結(jié)合近幾年來已發(fā)表的、設(shè)立假手術(shù)為對(duì)照的RCT研究的結(jié)果和臨床的需求而撰寫。為易于和加深讀者的理解，筆者將立場(chǎng)文件中描述的主要內(nèi)容分了幾個(gè)部分，并在每一部分之后將立場(chǎng)文件中原文的描述作了總結(jié)。請(qǐng)讀者注意，筆者未詳盡引用原文的所有文獻(xiàn)，如讀者有需要，請(qǐng)查閱原文所引文獻(xiàn)［2］。

1 RDN對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)的影響

在這一節(jié)中強(qiáng)調(diào)了腎在血壓調(diào)節(jié)中至為關(guān)鍵、 通過腎傳出/傳入神經(jīng)的雙向調(diào)節(jié)作用和去除腎交感神經(jīng)后對(duì)血壓的影響。文中指出：腎傳出交感神經(jīng)活性的增加可降低腎灌注和腎小球?yàn)V過率（glomerular f iltration rate，GFR），增加腎小管鈉重吸收，導(dǎo)致鈉潴留，進(jìn)而刺激腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)。反之， 腎的病理過程如腎組織缺血、損傷、炎性反應(yīng)、纖維化等可通過傳入神經(jīng)將信號(hào)傳入中樞系統(tǒng)，而增加中樞交感神經(jīng)的傳出活性， 增加外周血管阻力。RDN中斷、或至少減弱了腎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)。RDN術(shù)后腎組織中去腎上腺素含量顯著下降，腎去腎上腺素溢出和血漿腎素活性顯著降低。例如，在SPYRAL HTN-OFF MED假手術(shù)對(duì)照RCT研究［3］中，血漿腎素被認(rèn)為可用作RDN降壓療效的預(yù)測(cè)因子。數(shù)種實(shí)驗(yàn)方法包括記錄神經(jīng)放電都證明了RDN顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳向腎和外周的交感活動(dòng)。

總結(jié)：經(jīng)導(dǎo)管的血管內(nèi)RDN可顯著減少中樞交感神經(jīng)的傳出活性。

2 RDN的降壓效果

在這部分重點(diǎn)回顧了不同時(shí)期（以“代”表示）的RDN臨床研究的作用和缺點(diǎn)，描述了RDN對(duì)診室血壓和動(dòng)態(tài)血壓的降壓療效評(píng)價(jià)以及RDN后長期的血壓變化。

2. 1 第一代RDN臨床研究

基于射頻能量、高聚焦超聲能量和腎動(dòng)脈血管周圍注射酒精的方式，以難治性高血壓患者為目標(biāo)人群、無假手術(shù)對(duì)照的數(shù)個(gè)概念驗(yàn)證研究， 證明術(shù)后難治性高血壓患者的24 h動(dòng)態(tài)血壓和診室血壓顯著下降［4］。但以假手術(shù)為對(duì)照、難治性高血壓患者為目標(biāo)人群的Simplicity HTN-3研究（535例），未獲得預(yù)期的臨床有效性結(jié)果。第一代研究的陰性結(jié)果與不良研究方法（如研究階段，藥物使用高且無監(jiān)控的變換率，篩選期和治療期的多種干擾， 缺乏治療的依從性等）和不完全RDN有關(guān)。在此背景下，基于器械治療高血壓的臨床共識(shí)會(huì)議中，提出了基于器械的血管內(nèi)介入治療的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估建議［5］。如應(yīng)當(dāng)對(duì)腎動(dòng)脈施行完全的環(huán)周消融；采用更為嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)，如在篩選期分析每個(gè)患者的藥物依從性等。

2. 2 第二代RDN臨床研究

根據(jù)專家組建議，設(shè)計(jì)了第二代以假手術(shù)為對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)，其中一些研究的結(jié)果最近已發(fā)表。除了The Reduce HTN：Reinforce研究［6］的結(jié)果很難解釋外，5項(xiàng)已完成設(shè)有假手術(shù)為對(duì)照的RCT中，基于射頻（Spyral導(dǎo)管）和超聲（Paradise系統(tǒng)）的RDN的試驗(yàn)一致證實(shí)這一療法的有效性且耐受性良好（圖1）［7-11］。

2. 3 動(dòng)態(tài)血壓

在所有第二代以假手術(shù)對(duì)照RCT中，均以動(dòng)態(tài)血壓為主要臨床終點(diǎn)，因?yàn)閯?dòng)態(tài)血壓是評(píng)估心腦血管系統(tǒng)和腎系統(tǒng)血壓負(fù)荷的最佳方法［3］。與假手術(shù)組相比，RDN組的動(dòng)態(tài)血壓下降幅度明顯大于假手術(shù)組。RDN組收縮壓下降4.7～9.0 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓下降3.7～6.0 mmHg（圖1 A）［7-11］。此外，在SPYRAL HTN-OFF MED研究［7］中，使用質(zhì)譜分析儀監(jiān)測(cè)降壓藥物依從性，在排除那些不依從性患者后，假手術(shù)組和RDN組的24 h動(dòng)態(tài)血壓差異在數(shù)值差異上變得更大。在分析動(dòng)態(tài)血壓圖形時(shí)，發(fā)現(xiàn)所有以假手術(shù)為對(duì)照的RCT中，RDN術(shù)后與整個(gè)24 h血壓降低相關(guān)［7-11］。夜間血壓顯著降低的現(xiàn)象特別值得關(guān)注，多項(xiàng)研究證明：預(yù)測(cè)心血管事件夜間血壓要比日間血壓更有價(jià)值［1，12］。

2. 4 診室血壓

就醫(yī)師和患者而言， 抗高血壓療法的有效性是由這一療法是否降低診室血壓而判定。診室血壓也是調(diào)整患者抗高血壓藥物的主要依據(jù)。就科學(xué)而言，我們已有較好的數(shù)據(jù)庫證明診室血壓的降低與心血管事件發(fā)生率降低相關(guān)；但我們尚未有前瞻性數(shù)據(jù)證明24 h動(dòng)態(tài)血壓對(duì)心血管預(yù)后的價(jià)值。目前的研究顯示，所有第二代以假手術(shù)作為對(duì)照的RCT研究均可看出RDN組在診室血壓降低方面優(yōu)于假手術(shù)組［7-11］：RDN組的收縮壓下降幅度為9.0～10.8 mmHg，舒張壓下降幅度為0.5～5.0 mmHg（圖1 B）。而在假手術(shù)組中，診室血壓僅輕微下降，這與降壓藥物治療的試驗(yàn)中觀察到的安慰劑效應(yīng)相似。

圖1 A. 第二代以假手術(shù)為對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)RDN后24 h 動(dòng)態(tài)血壓變化；B. 第二代以假手術(shù)為對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)RDN 后診室血壓變化

總結(jié)：根據(jù)第二代設(shè)置假手術(shù)RCT的結(jié)果，目前可以確定，無論是伴隨或不伴隨抗高血壓藥物治療，RDN均能持續(xù)降低各種高血壓患者的血壓。

3 RDN降壓的持久性

目前現(xiàn)有的RCT研究中，RDN降低血壓的持久性還沒有得到充分證實(shí)。在設(shè)有假手術(shù)為對(duì)照的RCT中，主要療效終點(diǎn)分別為RDN后2、3或6個(gè)月的血壓測(cè)量值。建議應(yīng)憑借至少12個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)提供降低血壓效果的持久性數(shù)據(jù)。在目前已有的第二代RCT研究中，因?yàn)榉N種原因，要證明RDN降壓的持久性具有挑戰(zhàn)性。如在RADIANCE-HTN-SOLO研究［9］中因?yàn)閭惱淼脑蛑荒芤訰DN術(shù)后2個(gè)月的數(shù)據(jù)為臨床終點(diǎn)、需要調(diào)整抗高血壓藥物以比較血壓間的差異等。 在全球注冊(cè)GSR研究中（Global Symplicity Registry，2652例，隨訪3年），RDN術(shù)后3年的24 h收縮壓總體降低8.9 mmHg，RDN后6個(gè)月、1年、2年和3年，血壓下降幅度沒有任何衰減。雖然在慢性腎病高血壓模型的綿羊RDN實(shí)驗(yàn)研究中，觀察到腎神經(jīng)的再生和部分功能的恢復(fù)，但將這結(jié)論類推到人體仍受到質(zhì)疑。在對(duì)腎移植術(shù)患者的長期研究中沒有觀察到有臨床意義的腎神經(jīng)再支配［3］。

總結(jié)： RDN對(duì)高血壓患者的降壓作用是持久的，盡管可靠的隨訪數(shù)據(jù)只有3年。

4 RDN能改善心血管結(jié)局嗎？

既往RCT表明，通過給予降壓藥物降低血壓可降低心臟和血管事件的發(fā)生率，這一效果已在藥物干預(yù)的RCT的大型薈萃分析中得到證實(shí)［13-15］。

截至2021年，尚未有RDN對(duì)心血管事件發(fā)生率影響的RCT研究公布。在立場(chǎng)文件中參考了間接證據(jù)并評(píng)估了RDN降壓作用的總體預(yù)后［13-15］。

3項(xiàng)薈萃分析已證明，藥物治療下的收縮壓降低與主要心血管事件的發(fā)生率降低有關(guān)，回歸分析呈線性關(guān)系［13-15］。診室血壓降低5 mmHg和10 mmHg可分別使主要心血管事件減少10%和20%， 卒中減少13%和26%。從而得出這一種觀點(diǎn)，即降壓治療的保護(hù)作用主要是源于降壓本身，而與降壓方式無關(guān)。在沒有RDN相關(guān)RCT的結(jié)果數(shù)據(jù)下，GSR全球數(shù)據(jù)庫中包括RDN術(shù)后隨訪超過3年的患者，用于評(píng)估RDN術(shù)后3年心血管事件的減少［16］。在完成3年隨訪的1749例患者中，觀察到的主要心血管事件發(fā)生率為9.9%，卒中為4.5%，3年間診室收縮壓的平均下降幅度為14.8 mmHg。根據(jù)藥物治療的薈萃分析顯示［17］，主要心血管事件發(fā)生率降低26%、卒中發(fā)生率降低34%［16］。

總結(jié)：在這些估計(jì)的基礎(chǔ)上，RDN應(yīng)被視為降壓治療的一種選項(xiàng)，可降低血壓并有助于改善高血壓患者的心血管預(yù)后。

5 RDN的安全性

專家建議對(duì)基于器械療法的急性和慢性安全性術(shù)后監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)至少長達(dá)3年［4-5］，包括圍術(shù)期不良事件［包括與血管通路部位（股動(dòng)脈）相關(guān)的并發(fā)癥］和手術(shù)后30 d內(nèi)的意外事件。在兩項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)中， SPYRAL HTN-OFF Med研究沒有觀察到與器械相關(guān)的主要不良事件，在RADIANCE-HTN TRIO研究中觀察到一次圍術(shù)期不良事件（假性動(dòng)脈瘤）。因此經(jīng)橈動(dòng)脈通路的RDN系統(tǒng)的設(shè)計(jì)有可能會(huì)減少相關(guān)血管通路的并發(fā)癥。在所有假手術(shù)對(duì)照試驗(yàn)中，主要不良事件發(fā)生率在RDN組和假手術(shù)對(duì)照組相似，在48個(gè)研究隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，平均隨訪9個(gè)月后，測(cè)得的估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［17］。從全球注冊(cè)登記的3年數(shù)據(jù)中，未有影響長期安全性的危險(xiǎn)提示［18-19］。美國FDA要求，在RDN術(shù)后1年使用影像技術(shù)重新檢查腎動(dòng)脈以提供進(jìn)一步的安全數(shù)據(jù)。

RDN術(shù)后即時(shí)通過光學(xué)相干斷層成像和血管內(nèi)超聲觀察到腎血管急性微損傷的發(fā)生率很低，且沒有任何顯著的臨床后遺癥［20］。一項(xiàng)針對(duì)性腎動(dòng)脈狹窄的薈萃分析（50項(xiàng)試驗(yàn)，涉及5769例患者，10 249例年）顯示：RDN術(shù)后腎動(dòng)脈支架置入術(shù)的年發(fā)生率估計(jì)為 0.20%，與未治療的高血壓人群中報(bào)告的事件自然發(fā)生率相當(dāng)［21］。在來自于9項(xiàng)試驗(yàn)的396例患者中，在腎動(dòng)脈主干分叉以下施行射頻消融RDN，沒有在腎動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支觀察到不良事件。 在目前所有的假手術(shù)對(duì)照RCT研究中，由于顧慮到消融能量和對(duì)比劑可能對(duì)血管內(nèi)皮造成損傷或eGFR下降，所以排除了eGFR低于40～45 ml/（min﹒1.73 m2）的患者。雖然在早期研究中有eGFR低于45 ml/（min﹒1.73 m2）的患者經(jīng)RDN治療未發(fā)現(xiàn)安全性問題，但由于患者數(shù)目有限，目前尚不能就RDN在伴有晚期腎功能損害患者中的安全性做出聲明［2］。

總結(jié)：除了少數(shù)股動(dòng)脈通路并發(fā)癥（血腫、假性動(dòng)脈瘤）外，ESH立場(chǎng)文件中得出結(jié)論，在假手術(shù)RCT 中未觀察到急性不良安全事件（例如急性腎功能衰竭、夾層、穿孔、出血）。因此，RDN被認(rèn)為是一種耐受性良好的血管內(nèi)介入治療技術(shù)。

6 RDN需要解決的問題

目前，在器械治療高血壓領(lǐng)域中仍存在著幾個(gè)懸而未決的問題［4-5，22］。其中，確定圍術(shù)期和臨床上血壓對(duì)RDN手術(shù)效果的預(yù)測(cè)因子是主要挑戰(zhàn)。例如用瀑布圖展示RADIANCE-HTN SOLO研究結(jié)果清晰地證明了RDN術(shù)后血壓的巨大變化。 RDN術(shù)后2個(gè)月時(shí)，24 h動(dòng)態(tài)血壓個(gè)體反應(yīng)的變化范圍從上升10 mmHg到降低20 mmHg。在其他RCT研究中RDN術(shù)后血壓反應(yīng)也相似。RDN術(shù)前的基線血壓目前是預(yù)測(cè)血壓對(duì)RDN反應(yīng)的唯一參數(shù)。 但這一做法與使用抗高血壓藥物、降脂藥、降糖藥前的做法并無二致，沒有特異性，被稱之為“Wilder’s 準(zhǔn)則”。

單純性收縮期高血壓（isola t ed s ys t ol ic hypertension，ISH）的患者是否對(duì)RDN反應(yīng)較小這一問題，一直存在爭論。最新的GSR分析發(fā)現(xiàn)，ISH患者與收縮期和舒張期血壓都高的高血壓患者相比，診室和24 h動(dòng)態(tài)血壓降低并沒有差異［19］。65歲以上和65歲以下的年齡也不是對(duì)RDN血壓反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子［19］。

幾項(xiàng)小型的研究認(rèn)為，動(dòng)脈剛性（可用主動(dòng)脈鈣化、中央和肱動(dòng)脈脈壓以及脈搏波傳導(dǎo)速度等來檢測(cè)）可作為RDN術(shù)后血壓反應(yīng)較差的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 顯然，應(yīng)該專門對(duì)ISH高血壓患者進(jìn)行相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，以預(yù)測(cè)RDN在這個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)人群中的療效。

目前所建議的其他幾個(gè)在RDN治療前預(yù)測(cè)血壓反應(yīng)的因子有：基線藥物的數(shù)量和類型、基線心率、腹部肥胖、血漿腎素活性和醛固酮水平，以及阻塞性睡眠呼吸暫停等，但均未得到證實(shí)［23］。確定RDN術(shù)后血壓反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子需要證明一個(gè)因子在眾多患者中是否可以用來區(qū)分有效者和無效者。使用這一方法，將受試者工作特征曲線和曲線下面積進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，應(yīng)當(dāng)可以證明某一因子是否具有預(yù)測(cè)血壓對(duì)RDN反應(yīng)的巨大價(jià)值。就此而言，夜間動(dòng)態(tài)血壓的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差被認(rèn)為具有穩(wěn)定預(yù)測(cè)因子的可能性，但這仍需要在服用抗高血壓藥物治療和不服用抗高血壓藥物治療患者中進(jìn)行的大規(guī)模研究進(jìn)一步證實(shí)［24］。

血壓對(duì)腎動(dòng)脈血管內(nèi)電刺激的反應(yīng)在研究中用來標(biāo)測(cè)消融點(diǎn)和認(rèn)定有效者，但尚未有證據(jù)表明這一方法可以用來為RDN提供可靠的信息以預(yù)測(cè)術(shù)后血壓的降低。基因生物標(biāo)志物可能有作為預(yù)測(cè)因子的價(jià)值，但這一方面的研究正在進(jìn)行。

尚需了解進(jìn)行RDN的不同技術(shù)是否具有不同的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，即：降壓的有效性和安全性。目前，射頻能量和血管內(nèi)超聲的RDN擁有最為領(lǐng)先的臨床進(jìn)展。第三種技術(shù)，Peregrine導(dǎo)管系統(tǒng)（Ablative Solution公司）通過三根微針將酒精直接注射到腎動(dòng)脈血管周圍。在非盲研究中，這一技術(shù)術(shù)后觀察到了血壓顯著降低［25］，但這一結(jié)果需在目前進(jìn)行的假手術(shù)對(duì)照 RCT（TARGET BP OFF-MED 和 TARGET BP I）試驗(yàn)中得到證實(shí)。

迄今為止，在一項(xiàng)非盲、單中心研究（Radiosound-HTN）中比較了三組使用不同技術(shù)進(jìn)行RDN的降壓效果：使用SPYRAL系統(tǒng)進(jìn)行腎動(dòng)脈主干射頻RDN劣效于使用SPYRAL系統(tǒng)進(jìn)行腎動(dòng)脈主干加分支的射頻RDN和超聲RDN［26］。然而，在以后的研究中，射頻RDN和超聲RDN所致的血壓降低并沒有顯著性差異。這一結(jié)論來自SPYRAL HTN-OFF MED和HTN-ON MED研究中施行腎動(dòng)脈主干加分支消融與RADIANCE-HTN SOLO和RADIANCE-HTN TRIO研究結(jié)果的比較。需要注意的是，腎副動(dòng)脈消融治療后血壓降低更為顯著。

總結(jié)：科學(xué)家們正在全力界定血壓反應(yīng)的臨床預(yù)測(cè)因子，從而選擇可從RDN中獲益最大的高血壓患者。我們建議開放所有研究各自的數(shù)據(jù)庫，以滿足對(duì)基于患者的預(yù)測(cè)因子進(jìn)行薈萃分析的迫切需要。

7 RDN的臨床應(yīng)用路徑

在臨床實(shí)踐中運(yùn)用血管內(nèi)RDN器械之前，應(yīng)建立分工明確的程序來選擇合適的患者以保證干預(yù)的最佳結(jié)果。未來RDN治療高血壓的指南應(yīng)當(dāng)參考第二代以假手術(shù)組為對(duì)照的RCT結(jié)果和所積累的RDN安全降低24 h動(dòng)態(tài)血壓和診室血壓的證據(jù)［27］。法規(guī)部門的批準(zhǔn)是醫(yī)保當(dāng)局有所承擔(dān)的先決條件。醫(yī)保當(dāng)局需要基于一定的模型才能確定器械治療高血壓的成本效益閾值。迄今為止，已經(jīng)有了或正在進(jìn)行有關(guān)RDN治療高血壓的健康經(jīng)濟(jì)學(xué)報(bào)告。歐洲國家之間，與高血壓及其合并癥相關(guān)的國家健康保健成本差異很大，需要根據(jù)地域計(jì)算所增加的成本效益。

ESC/ESH的專家們強(qiáng)調(diào)建立分工明確、透明、高質(zhì)量的中心施行RDN極為重要。德國心臟、腎和高血壓學(xué)會(huì)共同發(fā)布了如何將RDN應(yīng)用于臨床實(shí)踐的共識(shí)［28］。

RDN中心應(yīng)經(jīng)過資格認(rèn)證，包括醫(yī)院設(shè)施（如：全天24 h內(nèi)均可獲得診斷和治療）、配有合格的介入醫(yī)師（例如每年至少完成25次腎動(dòng)脈介入手術(shù)）、有能力通過綜合工作以選擇合適的高血壓患者（最好是跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)的會(huì)診）和RDN治療后患者的分工隨訪。這一過程應(yīng)按照國家醫(yī)保當(dāng)局的程序進(jìn)行并得到其同意，以便促進(jìn)獲得醫(yī)保當(dāng)局對(duì)RDN治療的報(bào)銷。

除了醫(yī)師對(duì)高血壓病的了解外，患者的看法和偏好也是控制其高血壓疾病的重要決定因素。在共同決策過程中需要尊重患者對(duì)藥物治療（療效和不良反應(yīng)）的看法和基于RDN治療的偏好［29-31］。在一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查中，大約三分之一的高血壓患者傾向于選擇RDN而不是藥物治療來控制其升高的血壓［29］。特別是年輕、男性、經(jīng)歷過藥物不良反應(yīng)依從性不佳的患者等， 更傾向于選擇RDN而非藥物治療［29］?；颊邔?duì)RDN治療的偏好與血壓水平和降壓藥物的用量無關(guān)，而醫(yī)師對(duì)RDN的偏好則取決于高血壓分級(jí)、分期和藥物用量［30］。

總結(jié)：立場(chǎng)文件推薦RDN的臨床使用要形成分工明確的路徑。由于醫(yī)保、醫(yī)師觀點(diǎn)和患者偏好皆可能存在差異，建議實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化的共同決策過程，以選擇包括RDN在內(nèi)的最佳血壓控制治療方案。致謝 感謝江蘇省人民醫(yī)院王捷教授對(duì)本文的文字修改利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突