經(jīng)皮MitraClip介入治療二尖瓣反流1年隨訪報道

譚冠昶 盧志南 梁逸倫 張海彤 宋光遠(yuǎn) 林逸賢 李沛威

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）指瓣葉、瓣環(huán)、腱索、乳頭肌、左心室中任何一個發(fā)生結(jié)構(gòu)異?；蚬δ墚惓Ｔ斐傻亩獍昕诓荒芡耆]合，若不積極進(jìn)行干預(yù)可發(fā)展為不可逆的心力衰竭，死亡率高［1］。MR是心臟瓣膜病中最常見的一種類型。美國流行病學(xué)調(diào)查顯示成人MR患病率為21.3%［2-3］?！笆濉眹铱萍贾斡媱濏椖繉τ谖覈?5歲以上人群進(jìn)行抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MR檢出率達(dá)18.4%，且隨著年齡增長檢出率增高［4］。中國老年瓣膜性心臟病住院患者注冊登記研究（China elderly Valve Disease Cohort Study，China-DVD）從2016年9－12月在全國69家醫(yī)院中連續(xù)入選了8929例中重度老年瓣膜性心臟病住院患者，其中有1359例（49.81%）是MR，所占比例最高［5］。老年MR患者病史長、并發(fā)癥多、耐受性差。國外文獻(xiàn)統(tǒng)計歐美約有50%的重度MR患者因高齡或患多系統(tǒng)疾病，手術(shù)風(fēng)險過大而放棄治療［6-7］。有研究報道顯示，80～89歲的患者在二尖瓣修復(fù)術(shù)和二尖瓣置換術(shù)后，圍術(shù)期病死率分別為6%和13%［8］。阜外醫(yī)院單中心研究連續(xù)入選2014年5月1日至2015年4月30日中度及以上的MR患者680例，45.3%的老年MR患者只接受藥物治療，年齡＞75歲的患者接受手術(shù)率不到7%［9］。隨著老齡化進(jìn)程的加速，中國有相當(dāng)數(shù)量的老年MR患者無法進(jìn)行瓣膜置換或修復(fù)治療，導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)行性加重，死亡率增加。因此對于患有MR且合并心力衰竭的老年人，迫切需要一種創(chuàng)傷性小的治療方式來滿足日益增長的臨床需求。

近年來，隨著微創(chuàng)醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一種基于外科二尖瓣“緣對緣”修復(fù)技術(shù)原理產(chǎn)生的二尖瓣夾合術(shù)（MitraClip系統(tǒng)）被研發(fā)并運用于臨床。國外大量研究表明，MitraClip治療重度MR具有極高的手術(shù)成功率和安全性，并且還能在早期迅速改善患者M(jìn)R嚴(yán)重程度和紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級［10-11］。2020年版《美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）心臟瓣膜病管理指南》［12］將“緣對緣”二尖瓣修復(fù)（transcathter edge to edge repair，TEER）推薦用于外科高危、解剖合適、預(yù)期壽命超過1年的重度退行性MR和經(jīng)過常規(guī)的最優(yōu)化心力衰竭治療仍有癥狀的功能性MR（推薦級別Ⅱa）。目前MitraClip在全世界已經(jīng)應(yīng)用超過10萬例，是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Durg Administration of America，F(xiàn)DA）唯一批準(zhǔn)上市的TEER系統(tǒng)。2020年MitraClip獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證，在我國進(jìn)入臨床應(yīng)用。但其在國內(nèi)的發(fā)展較為滯后，相關(guān)的研究數(shù)據(jù)仍然十分匱乏。因此，本研究旨在觀察中國的單中心研究中經(jīng)皮MitraClip介入治療重度MR患者的安全性和有效性。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

本研究以患者為中心，是一項單中心、回顧性隊列研究。連續(xù)納入2016年1月1日至2019年12月31日在中國澳門鏡湖醫(yī)院住院且接受經(jīng)皮MiraClip介入治療的患者25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）經(jīng)心臟團(tuán)隊和外科會診評估為外科二尖瓣置換術(shù)后或修復(fù)術(shù)高風(fēng)險的重度退行性MR患者；（3）經(jīng)過常規(guī)的最優(yōu)化心力衰竭治療仍有癥狀的重度功能性MR患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）拒絕簽署知情同意書；（2）合并嚴(yán)重凝血功能障礙、發(fā)熱、中重度貧血、心房心室血栓、活動性感染性心內(nèi)膜炎患者；（3）預(yù)期壽命＜1年。

退行性MR或功能性MR嚴(yán)重程度的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)最新的2020年版《ACC/AHA心臟瓣膜病管理指南》［12］，其中重度MR的超聲心動圖診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 重度二尖瓣反流的超聲心動圖診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］

本研究符合《赫爾辛基宣言》， 經(jīng)澳門鏡湖醫(yī)院倫理委員會審核通過。所有數(shù)據(jù)均在患者知情并簽署知情同意書的前提下收集，若患者病情危重?zé)o法簽署知情同意，則由其直系親屬知情后簽署。

1. 2 手術(shù)過程

經(jīng)皮MitraClip介入治療的過程和系統(tǒng)在前期的一些臨床研究中已詳細(xì)描述［10-11，13］。主要過程包括以下幾個方面：（1）術(shù)前評估和準(zhǔn)備；（2）仰臥位，全身麻醉；（3）血管內(nèi)超聲引導(dǎo)下進(jìn)行股靜脈穿刺；（4）經(jīng)食管超聲心動圖（transeophageal echocardiography，TEE）引導(dǎo)下經(jīng)房間隔穿刺；（5）MitraClip輸送；（6） MitraClip定位與夾閉；（7）MitraClip釋放；（8）術(shù)中評估；（9）結(jié)束手術(shù)并送監(jiān)護(hù)室進(jìn)行護(hù)理監(jiān)護(hù)和治療。

1. 3 數(shù)據(jù)收集

收集患者臨床資料，包括：（1）年齡、性別、身高和體重等；（2）住院時臨床癥狀、體征和NYHA心功能分級；（3）住院前或住院期間的合并癥或并發(fā)癥，包括高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。⑿募」Ｋ?、心房顫動、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和慢性阻塞性肺疾?。唬?）住院超聲心動圖數(shù)據(jù)；（5）血液化驗結(jié)果，包括血常規(guī)，肝腎功能，氨基末端B型腦鈉肽前體、估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）［eGFR=186×（肌酐）–1.154×（年齡）–0.203×（如果女性×0.724），肌酐單位為mg/dl］；（6）住院時間和手術(shù)時間。

所有的經(jīng)胸超聲心動圖或TEE均安排兩名專業(yè)的超聲心動圖醫(yī)師根據(jù)美國超聲心動圖學(xué)會推薦的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范進(jìn)行操作［14］。重度MR反流主要基于超聲心動圖檢查結(jié)果和有無心力衰竭的臨床癥狀，由兩位心血管內(nèi)科醫(yī)師獨立判斷。開胸二尖瓣置換術(shù)或修復(fù)術(shù)風(fēng)險評定采用胸外科醫(yī)師協(xié)會評分，并由心臟團(tuán)隊和兩名心外科醫(yī)師獨立評價手術(shù)適應(yīng)證和風(fēng)險。

患者的臨床結(jié)局事件包括手術(shù)嚴(yán)重并發(fā)癥、全因死亡和MR反流嚴(yán)重程度。手術(shù)嚴(yán)重并發(fā)癥定義為死亡、大出血、急性心肌梗死、心室顫動和心搏驟停術(shù)。本研究的主要終點是手術(shù)嚴(yán)重并發(fā)癥，次要終點包括NYHA心功能分級、超聲心動圖MR嚴(yán)重程度、左心房及左心室大小改變和左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）改變。本研究中所有患者都在澳門鏡湖醫(yī)院長期隨訪?；颊唠S訪期間臨床癥狀、NYHA心功能分級和超聲心動圖指標(biāo)均通過6個月和1年門診或住院隨訪進(jìn)行收集。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行處理。正態(tài)分布的計量資料采用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，組間比較采用t檢驗。隨訪和術(shù)前等多組間的比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料用構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗，不滿足χ2檢驗的采用Fisher精確概率法檢驗。采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 患者的基線特征

25例患者平均年齡（74.5±6.2）歲，其中男8例（8/25）。根據(jù)MR類型分為退行性MR組9例（9/25）和功能性MR組16例（16/25）。兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病、心房顫動、術(shù)前NYHA心功能分級、手術(shù)中使用的Clip數(shù)、手術(shù)時間、住院時間和重癥監(jiān)護(hù)室時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；而兩組患者性別、吸煙、高血壓病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、卒中、血清肌酐、基線eGFR＜60 ml/（min﹒1.73 m2）比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05，表2）。

2. 2 圍術(shù)期結(jié)果

25例患者術(shù)后即刻三尖瓣反流（t ricuspid regurgitation，TR）面積、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（l ef t v e n t r i c u l a r e n d systolic diameter，LVESD）及LVEF均較術(shù)前改善，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。MR面積［（4.58±2.52）cm2比（11.51±5.31）cm2，P＜0.001］、肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）［（38.00±10.09）mmHg比（46.48±14.67）mmHg，P=0.026］顯著低于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。在MitraClip置入術(shù)后，所有患者癥狀均得到明顯改善，其中患者術(shù)后NYHA心功能分級Ⅰ級8例（8/25）、Ⅱ級17例（17/25），同時圍術(shù)期無嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡發(fā)生（表2）。

表2 患者基線特征

2. 3 隨訪結(jié)果（表3）

表3 25 例患者M(jìn)itraClip 置入術(shù)前和術(shù)后超聲心動圖指標(biāo)變化（±s）

表3 25 例患者M(jìn)itraClip 置入術(shù)前和術(shù)后超聲心動圖指標(biāo)變化（±s）

注：TR，三尖瓣反流；MR，二尖瓣反流； LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)；LVEDD，左心室舒張末期內(nèi)徑；LVESD，左心室收縮末期內(nèi)徑；PASP，肺動脈收縮壓；a，與術(shù)前比較P＜0.05；b，與術(shù)前比較P＜0.01；1 mmHg=0.133 kPa

項目術(shù)前術(shù)后即刻術(shù)后6 個月術(shù)后1 年P(guān) 值MR 面積（cm2） 11.51± 5.31 4.58± 2.52b 4.55± 2.07b 4.36± 2.09b＜0.001 TR 面積（cm2） 8.68± 7.24 6.07± 5.18 5.47± 3.92a 5.00± 2.80a 0.054 LVEDD（mm） 54.65± 9.75 52.24± 7.34 51.60± 8.38 49.80± 7.31a 0.227 LVESD（mm） 35.10±11.77 33.20± 9.38 32.56± 9.55 31.40± 8.96 0.615 PASP（mmHg）46.48±14.67 38.00±10.09a 38.72±10.53a 37.44±11.53b 0.026 LVEF（%）61.88±16.20 63.16±14.2361.48±12.3062.96±14.00 0.970

隨訪6個月時，患者LVEDD、LVESD及LVEF較術(shù)前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；而MR面積、TR面積及PASP較術(shù)前均明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。隨訪1年時，患者M(jìn)R面積、TR面積、LVEDD及PASP均較術(shù)前改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。隨訪過程中無嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡發(fā)生。

3 討論

本研究在中國人群中初步探索了經(jīng)皮MitraClip介入治療重度MR的安全性和有效性，研究發(fā)現(xiàn)這些重度MR患者通過MitraClip進(jìn)行“緣對緣”修復(fù)，圍術(shù)期及隨訪過程無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，無患者死亡，具有較好的安全性。同時，術(shù)后即刻、6個月和1年隨訪發(fā)現(xiàn)MR嚴(yán)重程度和心功能（NYHA心功能分級）均得到顯著的改善，短期和中期有效性滿意。

MitraClip是獲得美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用的最早也是最廣泛的類似于外科“緣對緣”修復(fù)技術(shù)的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)系統(tǒng)。2005年JACC發(fā)表的EVERSTⅠ期6個月的結(jié)果證明了MitraClip的安全性和有效性［15］。隨后2010年開始的EVERST Ⅱ研究招募了186例患者進(jìn)行MitraClip治療，93例患者進(jìn)行二尖瓣外科修復(fù)手術(shù)作為對照［16］，顯示MitraClip組不良事件的發(fā)生率明顯低于外科手術(shù)組（15%比48%，P=0.001）［17］。2015年EVERST Ⅱ研究的5年結(jié)果公布，MitraClip組與外科手術(shù)組的效果相當(dāng)，均顯著減少MR嚴(yán)重程度，5年NYHA心功能分級改善，兩組之間死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（20.8%比26.8%，P=0.4）［18］。隨著MitraClip技術(shù)的成熟，真實世界中的大量臨床研究均證實了MitraClip有較好的安全性，以及在減輕MR反流、改善心功能和生活質(zhì)量方面的有效性［19-22］。因此2014年《ACC/AHA心臟瓣膜病管理指南》［23］推薦經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)可以用于有癥狀的（NYHA心功能分級Ⅲ/Ⅳ級）外科手術(shù)高風(fēng)險的重度退行性MR患者。近期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的COAPT研究顯示在功能性MR患者中，MitraClip具有較好的安全性和有效性，MR嚴(yán)重程度、左心室大小及NYHA心功能分級均得到顯著改善［11］。基于COAPT研究令人興奮的結(jié)果，2020年《ACC/AHA心臟瓣膜病管理指南》［12］更新了TEER治療的適應(yīng)證，擴(kuò)大至經(jīng)過優(yōu)化抗心力衰竭治療后仍有癥狀的功能性MR患者。與國外的研究結(jié)果類似，本研究中所有患者在MitraClip成功置入后，MR面積均顯著下降，同時患者心力衰竭癥狀和NYHA心功能分級均得到明顯改善；且在圍術(shù)期未見大出血、死亡、心肌梗死、心室顫動和心搏驟停等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，這表明經(jīng)皮MitraClip介入治療是一種有前景的、有效的和安全的技術(shù)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)MitraClip置入后，不僅僅MR嚴(yán)重程度得以改善，TR程度也顯著改善，PASP無論在術(shù)后即刻，還是在6個月、1年隨訪時，均顯著下降。這提示MitraClip有效減少MR后，肺淤血改善，肺靜脈血管床壓力下降，因此逆轉(zhuǎn)至肺動脈的壓力也相應(yīng)下降，右心負(fù)荷減少，TR反流減低。這說明MitraClip可以緩解左心系統(tǒng)肺靜脈壓力升高導(dǎo)致的肺動脈高壓，改善右心功能。既往研究表明，這對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要［24-25］。

本研究顯示術(shù)后即刻和6個月、1年隨訪時左心室大小較前下降，雖然沒有達(dá)到顯著統(tǒng)計學(xué)差異，但變化趨勢與既往研究結(jié)果一致［15，18］。MitraClip干預(yù)后左心容量負(fù)荷下降后，左心室的重構(gòu)可以得到一定程度的逆轉(zhuǎn)，未來需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗證。

盡管本研究中肺動脈收縮壓和瓣膜反流在經(jīng)皮MitraClip介入治療后得到了顯著改善，但是患者的LVEF并未得到明顯改善。推測由于術(shù)前患者存在嚴(yán)重的瓣膜反流，測算LVEF可能存在高估；盡管術(shù)后與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能仍在繼續(xù)改善。

本研究尚存在一些局限：（1）本研究為單中心回顧性研究，研究結(jié)果僅僅代表本中心的結(jié)果，并不能外推到其他研究中心；（2）本研究樣本量較少，故研究的代表性有限；（3）本研究沒有評估患者治療后的生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)效益情況。

總之，經(jīng)皮MitraClip介入治療不需要開胸手術(shù)和體外循環(huán)支持，創(chuàng)傷小、手術(shù)時間短、安全性較高，對于高齡、心功能差、手術(shù)耐受性差和易發(fā)生外科手術(shù)并發(fā)癥的外科二尖瓣置換或二尖瓣修復(fù)術(shù)的高風(fēng)險人群是較為合適的選擇。經(jīng)導(dǎo)管MitraClip對二尖瓣進(jìn)行“緣對緣”修復(fù)不僅可以顯著降低MR嚴(yán)重程度，改善患者的癥狀和NYHA心功能分級，還可以逆轉(zhuǎn)患者的心臟重構(gòu)，改善患者預(yù)后。因此經(jīng)皮MitraClip介入治療對于外科手術(shù)高風(fēng)險的重度退行性MR和經(jīng)過優(yōu)化治療仍有心力衰竭癥狀的功能性MR患者是一種有效且安全的治療方法，未來需要在更大樣本量的中國人群中進(jìn)一步驗證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突