β-重氮-α-羰基酰胺類(lèi)化合物的合成及其與烯烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)*

陳曉娜, 胡文浩, 李小六, 徐華棟

(1. 河北大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河北 保定 071002; 2. 華東師范大學(xué) 小分子藥物研究所,上海 200062)

重氮化合物被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成中，往往可以實(shí)現(xiàn)獨(dú)特而高效的化學(xué)轉(zhuǎn)化[1,2]。轉(zhuǎn)化方法雖然已發(fā)展了很多，例如重氮對(duì)C-H, C-N, O-H的插入反應(yīng)；重氮參與的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)；重氮的重排反應(yīng)以及環(huán)丙烷化反應(yīng)等，但無(wú)論從有機(jī)合成的角度還是從化學(xué)理論的角度來(lái)說(shuō)，重氮化學(xué)依然是一個(gè)研究熱點(diǎn)，新的化學(xué)方法不斷出現(xiàn)。例如王建波小組[3]發(fā)展了金屬催化重氮化合物與羰基親電、親核試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)；胡文浩小組[4,5]開(kāi)創(chuàng)了捕捉現(xiàn)場(chǎng)分解重氮而生成的質(zhì)子化的羥基、烷氧基、胺基葉立德的化學(xué)。另一方面，將重氮化合物作為高效構(gòu)筑各種結(jié)構(gòu)的方便砌塊不停地吸引著有機(jī)合成界的關(guān)注[6～9]。

由于重氮化物的不穩(wěn)定性和有限的制備方法，常見(jiàn)的重氮化合物一般是簡(jiǎn)單的烷基重氮、α-重氮酯、α-重氮酮[1,10]，很少有報(bào)道含有其它官能團(tuán)的重氮化合物。

本文利用一種溫和的酯基氨解法制備多官能團(tuán)重氮化物的新方法，獲得了一系列含酮羰基、羥

CompabcdeRMei-Pri-BuBnPh3收率/%(反應(yīng)時(shí)間/h)63(5)68(12)75(12)88(24)82(20)4收率/%2829364241

Scheme1

基和酰胺基的重氮化合物——N-(2-烷基羥乙基)-β-重氮-α-羰基丙酰胺(3a～3e, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR, IR和HR-MS確證。提出了協(xié)同作用的反應(yīng)機(jī)理；并研究了3與烯烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)(3→4)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Varian Inova 400/500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicollet-7199型紅外光譜儀(KBr 壓片);Bruker microtof Ⅱ型質(zhì)譜儀;伊利特 P230型高效液相色譜儀[UV detector, Diamonsil C18 column 流動(dòng)相：V(MeOH) ∶V(H2O) ∶V(TFA)=70 ∶30 ∶0.1,流速1 mL·min-1]。

重氮丙酮酸乙酯(1)按文獻(xiàn)[11]方法合成;氨基醇(2a～2e),上海求德生物化工有限公司;環(huán)己烯和草酰氯單乙酯,國(guó)藥集團(tuán)上海試劑有限責(zé)任公司;其余所用試劑均為化學(xué)純。

1.2 合成

(1) 3的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù),在圓底燒瓶中加入1 500 mg(3.5 mmol),2a～2e4.6 mmol, 4 ? MS 25 mg和無(wú)水乙醇10 mL,攪拌下于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]純化得無(wú)色油狀液體3a～3e。

(2)3的環(huán)丙烷化反應(yīng)

氮?dú)獗Ｗo(hù),在三口燒瓶中加入Rh2(OAc)44.8 mg(5.0 mol%), 4 ? MS 5 mg和環(huán)己烯 2.0 mL,于室溫通過(guò)蠕動(dòng)泵注入3a～3e0.4 mmol的CH2Cl2(2.0 mL)溶液(1 h),攪拌反應(yīng)過(guò)夜。減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=3 ∶1)純化得淡黃色固體N-(2-烷基羥乙基)-α-環(huán)己烷并環(huán)丙烷基-α-羰基丙酰胺(4a～4e)。

2 結(jié)果與討論

2.1 氨解反應(yīng)

氨解反應(yīng)對(duì)位阻敏感，R的位阻越大反應(yīng)越慢，合成3a在5 h內(nèi)完成，產(chǎn)率63%；合成3d則需要24 h才能完成，產(chǎn)率88%。

1+23

Scheme2

通常氨解需要?jiǎng)×业臈l件或活化試劑，本實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)條件卻非常溫和。我們分析可能由于重氮分子的α-羰基與氨基醇中的羥基協(xié)同作用(Scheme 2)的結(jié)果。2中羥基與1的羰基發(fā)生分子間反應(yīng)生成半縮酮M1，隨后發(fā)生分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)給出六元環(huán)化產(chǎn)物M2,不穩(wěn)定的M2再轉(zhuǎn)化為開(kāi)環(huán)產(chǎn)物3。羰基和羥基的作用將動(dòng)力學(xué)不利的分子間氨解轉(zhuǎn)化為動(dòng)力學(xué)有利的分子內(nèi)氨解反應(yīng)，從而使反應(yīng)條件變得非常溫和。

為了驗(yàn)證上述機(jī)理，我們?cè)O(shè)計(jì)了如Scheme 3所示的對(duì)比實(shí)驗(yàn)。1與芐胺在乙醇中于室溫?cái)嚢?4 h后沒(méi)有發(fā)生任何反應(yīng)；說(shuō)明在該條件下1酯基的活性不足以與芐胺類(lèi)似親核能力的胺發(fā)生氨解反應(yīng)，同時(shí)說(shuō)明2d中氨基鄰位的羥基是不可缺少的官能團(tuán)。5與2d在同樣條件下也沒(méi)有發(fā)生任何反應(yīng)，表明1的α-酮羰基是必要的。這些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象雖然不能絕對(duì)證實(shí)上述推想的機(jī)理，但也是對(duì)其有力的佐證。6與2d在上述條件下則反應(yīng)復(fù)雜，沒(méi)有主產(chǎn)物；這說(shuō)明重氮的吸電子效應(yīng)對(duì)羰基的活化是必要的，因?yàn)檫@可以促使酮羰基被羥基進(jìn)攻生成半縮酮中間體M1。

Scheme 3

表 2 4的表征數(shù)據(jù)Table 2 Characteristic data of 4

續(xù)表2

Comp1H NMR δ(J/Hz)13C NMR δHR-MS m/z4c7.01(br , 1H), 3.96～3.97(m, 1H), 3.65～3.50(m, 2H), 2.85～2.86(d, J=4.4, 1H), 1.73～1.83(m, 6H), 1.54～1.55(m, 1H), 1.33～1.39(m, 2H), 1.19～1.24(m, 5H), 0.86～0.87(d, J=6.36, 6H)197.16, 160.83, 65.63, 50.21, 39.98, 31.00, 30.73, 29.66, 29.41, 24.76, 23.16, 23.12, 22.95, 22.03, 20.76C15H25NO3Na290.172 74d7.21～7.32(m, 6H), 4.15～4.17(m, 1H), 3.68～3.72(q, 1H), 3.63～3.60(q, 1H), 2.96～2.94(m, 3H), 2.60(s, 1H), 1.75～1.96(m, 6H), 1.25～1.30(m, 5H)197.00, 160.59, 137.17, 129.18, 128.64, 126.72, 63.37, 52.97, 36.87, 30.88, 30.73, 29.38, 23.12, 23.09, 20.72C18H23NO3Na324.157 04e7.68(br , 1H), 7.26～7.36(m, 5H), 5.03～5.04(m, 1H), 3.91～3.92(d, J=5.36, 2H), 2.91～2.92(d, J=4.16, 1H), 1.76～1.87(m, 7H), 1.30(m, 4H)196.98, 160.53, 138.16, 128.80, 127.97, 126.75, 65.77, 55.84, 30.89, 30.82, 29.45, 23.10, 23.05, 20.68C17H21NO3Na310.141 4

2.2 3與烯的環(huán)丙烷化反應(yīng)

3含有重氮基、羥基、酰胺和酮羰基，這些官能團(tuán)的存在使其具有更大的應(yīng)用價(jià)值。我們對(duì)3的反應(yīng)性做了研究。首先以3d與環(huán)己烯的反應(yīng)為模型，篩選了一系列金屬催化劑。Cu(PF6)(CH3CN)4, Cu(OTf)2, AgOAc, AgOTf , AgBF4都給出復(fù)雜的混合物；只有Rh2(OAc)4具有良好的催化活性。以Rh2(OAc)4催化3a～3e與烯的環(huán)丙烷化反應(yīng)，4a～4e的收率30%～40%。

3和4的表征數(shù)據(jù)分別見(jiàn)表1和表2。

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