不同廠家刻痕片及非刻痕片分劑量評(píng)價(jià)

劉元江，繆經(jīng)緯，楊亞勇，詹金陶，劉其東

（1.清遠(yuǎn)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，廣東清遠(yuǎn)5 1 1 5 1 0；2.清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院，廣東清遠(yuǎn) 5 1 1 5 0 0）

不同廠家刻痕片及非刻痕片分劑量評(píng)價(jià)

劉元江1＊，繆經(jīng)緯2，楊亞勇1，詹金陶1，劉其東1

（1.清遠(yuǎn)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，廣東清遠(yuǎn)5 1 1 5 1 0；2.清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院，廣東清遠(yuǎn) 5 1 1 5 0 0）

目的：評(píng)價(jià)對(duì)不同廠家復(fù)方卡托普利片和復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片（Ⅱ）的刻痕片及非刻痕片采用3種方法的分劑量情況，促進(jìn)合理用藥。方法：以分劑量準(zhǔn)確性、期望重量與實(shí)際重量差值（d）、重量損失百分比、等分片脆碎度為指標(biāo)，采用手掰、剪刀、切藥器3種方法對(duì)A廠（有刻痕）、B廠（無刻痕）的復(fù)方卡托普利片及C廠（無刻痕）、D廠（有刻痕）的復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片（Ⅱ）進(jìn)行分劑量評(píng)價(jià)。結(jié)果：除D廠（3種方法）、C廠（切藥器法）外，其余廠家或方法分劑量準(zhǔn)確性均不符合《歐洲藥典》第6版的規(guī)定。與手掰法比較，C廠剪刀法d值明顯降低（P＜0.0 5）；與剪刀法比較，D廠切藥器法d值明顯降低（P＜0.0 1）。3種方法間比較分劑量后重量損失百分比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.0 1），其中剪刀法＞切藥器法（除B廠外）＞手掰法。等分片脆碎度結(jié)果表明，A廠切藥器法不合格，B廠3種方法均不合格，其余廠家或方法均合格。結(jié)論：刻痕片較非刻痕片更適合分劑量，具體分劑量方法需根據(jù)藥片物理參數(shù)情況進(jìn)行選擇。

刻痕片；非刻痕片；手掰法；剪刀法；切藥器法；分劑量；評(píng)價(jià)

臨床上由于市場(chǎng)供應(yīng)規(guī)格的不足、給予較低初始劑量以減少不良反應(yīng)、減少藥費(fèi)支出及片劑體積過大難以吞咽等原因[1]，對(duì)于兒童、老年人或肝腎功能不全等特殊人群需要將某些片劑整片通過掰開、切開等方法分劑量成半片服用。不同廠家生產(chǎn)的同一種片劑可能有刻痕片及非刻痕片，同一種片劑分劑量的方法有多種，因此如何選擇合適的片劑進(jìn)行分劑量和分劑量方法對(duì)分劑量的準(zhǔn)確性非常重要。本研究評(píng)價(jià)了對(duì)不同廠家復(fù)方卡托普利片和復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片（Ⅱ）的刻痕片及非刻痕片采用3種方法的分劑量情況，以促進(jìn)臨床合理用藥。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

FA1 1 0 4 N型電子分析天平（上海電子天平廠，感量：0.1 mg）；CJY-3 0 0 D型片劑脆碎度測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；BK-1 2 4 0 0 1型數(shù)顯卡尺（美國邦克工具國際企業(yè)集團(tuán)公司，感量：0.0 1 mm）；YD-3 5型智能片劑硬度儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；PC-4 8 0型切藥器（荷蘭Romed醫(yī)療器械公司）；K1 2型不銹鋼剪刀和小刀（市售）。

1.2 試藥

復(fù)方卡托普利片（A廠，批號(hào)：1 0 0 3 0 4 1 1；B廠，批號(hào)：2 0 1 1 0 3 0 6）；復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片（Ⅱ）（C廠，批號(hào)：1 0 0 3 0 0 4 0；D廠，批號(hào)：0 9 0 6 0 1 7）。

2 方法

2.1 片劑物理參數(shù)測(cè)定

取各廠生產(chǎn)的片劑5片，應(yīng)用數(shù)顯卡尺分別測(cè)定其直徑、厚度，取其平均值。取各廠生產(chǎn)的片劑1 0片，分別測(cè)定其硬度，取其平均值。

2.2 片劑分劑量方法

由一名志愿者隨機(jī)取各廠生產(chǎn)的片劑3 0片分劑量?？毯燮乜毯塾檬种苯雨_或剪刀剪開或切藥器切開，非刻痕片沿著目測(cè)估計(jì)的片劑中間用手直接掰開或剪刀剪開或切藥器切開，將整片分成2個(gè)半片。

2.3 分劑量準(zhǔn)確性

由于2 0 1 0年版《中國藥典》目前尚無對(duì)分劑量準(zhǔn)確性的判斷標(biāo)準(zhǔn)，因此本文采用《歐洲藥典》第6版的判斷方法[2]：隨機(jī)取藥片3 0片分劑量，任意選取其中一個(gè)等分片與等分片平均重量（Average mass，AM）相比較，當(dāng)超出AM±1 5%的等分片≥2片，或超出AM±2 5%的等分片≥1片，則判為不符合規(guī)定。2.4 期望重量與實(shí)際重量差值（d）

等分片期望重量（Expected mass，EM）＝分劑量前整片片重/等分?jǐn)?shù)。等分片的實(shí)際重量（Real mass）為RM，兩者差值d＝EM－RM。d值用于比較不同方法分劑量EM與RM差值是否顯著，d值無顯著性差異表明不同方法分劑量的差異性小。

2.5 分劑量后重量損失百分比

重量損失百分比＝（分劑量前藥片的重量－等分片的總重量）/分劑量前藥片的重量×1 0 0%。當(dāng)重量損失百分比≤±3.0%[3]即合格。

2.6 等分片脆碎度

取若干等分片，使其總重約為6.5 g，用吹風(fēng)機(jī)吹去脫落的粉末，精密稱重，置于脆碎度測(cè)定儀圓筒中，轉(zhuǎn)動(dòng)1 0 0次，取出，同法除去粉末，精密稱重，計(jì)算減失重量，以減失重量評(píng)價(jià)等分片脆碎度。如減失重量超過1%時(shí)，復(fù)檢2次，以3次的平均減失重量計(jì)。等分片的脆碎度≤1%[4]即合格。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 1 2.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。不同方法分劑量d值比較采用單向方差分析；方差齊同時(shí)采用SNK法檢驗(yàn)，方差不齊同時(shí)采用Dunnett’s T3法檢驗(yàn)；不同方法分劑量重量損失百分比比較均采用多個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)、Kruskal-Wallis H多組秩和檢驗(yàn)。P＜0.0 5表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 片劑物理參數(shù)

各廠家片劑直徑、厚度比較均為：D廠＞C廠＞B廠＞A廠；片劑硬度比較為：D廠＞A廠＞C廠＞B廠。不同廠家片劑物理參數(shù)情況詳見表1。

表1 不同廠家片劑物理參數(shù)情況Tab 1 Physical parameters of tablets from different manufacturers

3.2 分劑量準(zhǔn)確性

除D廠（3種方法）、C廠（切藥器法）外，其他廠家或方法分劑量準(zhǔn)確性均不符合《歐洲藥典》的規(guī)定。另外，相同片劑刻痕片較非刻痕片分劑量準(zhǔn)確性高。不同廠家片劑分劑量后分劑量準(zhǔn)確性比較見表2。

表2 不同廠家片劑分劑量后分劑量準(zhǔn)確性比較（片，n＝30）Tab 2 Comparison of subdivision accuracy of tablets from different manufacturers after subdivision（piece，n＝30）

3.3 等分片d值的比較

與手掰法比較，C廠剪刀法d值明顯降低（P＜0.0 5）；與剪刀法比較，D廠切藥器法d值明顯降低（P＜0.0 1）。不同廠家片劑分劑量后d值比較見表3。

表3 不同廠家片劑分劑量后d值比較（x ±s，n＝30）Tab 3 Comparison of d value of tablets from different manufacturers after subdivisio（nx ±s，n＝30）

3.4 分劑量后重量損失百分比

不同廠家3種方法分劑量重量損失百分比均符合＜±3.0%的規(guī)定，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0 1），其中剪刀法重量損失最大，切藥器次重量損失次之（除B廠外）。不同廠家片劑分劑量后重量損失百分比比較見表4。

表4 不同廠家片劑分劑量后重量損失百分比比較（n＝30）Tab 4 Comparison of loss of mass of tablets from different manufacturers after subdivision（n＝30）

3.5 等分片脆碎度

A廠切藥器法的等分片脆碎度不合格，B廠3種分劑量方法的等分片脆碎度均不合格，C廠、D廠3種分劑量方法的等分片脆碎度均合格。不同廠家片劑分劑量后等分片脆碎度詳見表5。

4 討論

4.1 片劑物理參數(shù)對(duì)分劑量的影響

對(duì)不同廠家生產(chǎn)的刻痕片和非刻痕片采用3種方法分劑量，僅有D廠分劑量準(zhǔn)確性、分劑量后重量損失百分比、等分片脆碎度均符合要求。其原因是D廠的復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片（Ⅱ）為刻痕片，在片劑中間設(shè)置有較深刻痕，分劑量時(shí)有明顯標(biāo)記。而C廠的復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片（Ⅱ）直徑、厚度、硬度與D廠相差無幾，但采用手掰、剪刀法后未能符合《歐洲藥典》片劑分劑量準(zhǔn)確性的要求，恰恰在于片劑的表面未設(shè)置刻痕，導(dǎo)致分劑量時(shí)僅能依靠目測(cè)估計(jì)的方法；切藥器的刀片能自動(dòng)對(duì)準(zhǔn)片劑的中間位置，故C廠切藥器分劑量時(shí)能通過準(zhǔn)確性測(cè)試。因此美國FDA對(duì)仿制藥的注冊(cè)規(guī)定[5]，原研藥有一字或十字刻痕，則仿制藥也必須相同，因?yàn)榭毯鄢送庥^美觀外，還具有指示藥師或患者將整片一分為兩半或四半的功能。

A廠、B廠的復(fù)方卡托普利片均未能達(dá)到分劑量準(zhǔn)確性的要求，與其片劑形狀為圓形、直徑過小有關(guān)。有研究表明[6，7]，膠囊形或橢圓形的片劑與圓形片劑相比，分劑量準(zhǔn)確性更高；刻痕片直徑最少為8 mm才容易掰成兩半。A廠片劑表面設(shè)置了刻痕，但仍未能符合要求，恰好也證實(shí)了這點(diǎn)。

4.2 不同方法對(duì)分劑量的影響

手掰法是患者片劑分劑量常用的方法，剪刀法在某些醫(yī)院藥房較為常用，但切藥器在國內(nèi)尚未推廣使用。A廠、B廠的復(fù)方卡托普利片以3種方法分劑量，等分片d值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，準(zhǔn)確性均未能達(dá)到要求，表明片劑的物理參數(shù)至關(guān)重要，即使切藥器亦無法解決此難題。分劑量損失重量百分比相比，以剪刀法最大。剪刀與切藥器相比，刀片的厚度較大，片劑在受到剪切力的同時(shí)受到的擠壓力也較大，因此破碎損失的亦較多。而手掰主要使片劑受到彎曲力的作用，相應(yīng)的損失量較少，B廠手掰比切藥器相比損失更多，以及其等分片脆碎度均不符合規(guī)定，可能與其硬度較小有關(guān)。不同方法分劑量，剪刀法的脆碎度較大。脆碎度是反映片劑質(zhì)量的一項(xiàng)重要指標(biāo)。本研究脆碎度主要反映可供使用情況，等分片分劑量后結(jié)構(gòu)不完整，脆碎度較大，難以保持服用時(shí)的完整性。

綜上所述，刻痕片較非刻痕片更適合分劑量，具體分劑量方法需根據(jù)藥片物理參數(shù)情況進(jìn)行選擇。

表5 不同廠家片劑分劑量后等分片脆碎度Tab 5 Friability test of equal divided tablet from different manufacturers after subdivision

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Evaluation of Divided Doses of Scored Tablets and Non-scored Tablets Produced by Different Manufacturers

LIU Yuan-jiang，YANG Ya-yong，ZHAN Jin-tao，LIU Qi-dong
（Qingyuan Polytechnic，Guangdong Qingyuan 5 1 1 5 1 0，China）
MIAO Jing-wei（Qingyuan People’s Hospital，Guangdong Qingyuan 5 1 1 5 0 0，China）

OBJECTIVE：To evaluate the subdivision of scored tablets and non-scored tablet of Compound captopril tablets and Compound paracetamol tablets（Ⅱ）from different manufacturers with 3methods，to promote the rational use of medicines.METHODS：Using subdivision accuracy，difference between expected mass and real mass（d value），loss of mass and friability as index，the subdivision of Compound captopril tablets from manufacturer A（scored tablet）and manufacturer B（non-scored tablet）and Compound paracetamol tablets（Ⅱ）from manufacturer C（non-scored tablet）and manufacturer D（scored tablet）were evaluated with hand，scissors and tablet cutters.RESULTS：Except manufacturer D（3methods）and manufacturer C（tablet cutter），others could not comply with the specification of Ph.Eur.（6 th edition）.Compared with manual splitting，d value of manufacturer C decreased significantly when splitted by scissors（P＜0.0 5）；compared with scissors splitting，d value of manufacturer D decreased significantly when splitted by tablet cutters（P＜0.0 1）.There was statistical significance in the difference of loss of mass among 3 methods（P＜0.0 1），among which loss of mass of scissors method was the highest，followed by tablet cutters（except manufacturer B）and manual splitting.The friability of equal divided tablet showed that tablet cutters method of manufacturer A and 3methods of manufacturer B were all not up to standard，while other manufacturers or methods passed the test.CONCLUSION：Scored tablet is quite fit to be subdivided，compared with non-scored tablet.The selection of subdivision method should be in line with the physical parameters.

Scored tablet；Non-scored tablet；Manual splitting；Scissors splitting；Tablet cutters；Divided doses；Evaluation

R9 4 4.4

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）2 9-2 7 1 3-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.2 9.0 9

＊講師，碩士。研究方向：特殊人群合理用藥。電話：0 7 6 3-3 9 3 6 9 6 9。E-mail：lyj8 0 0 5@1 6 3.com

2 0 1 1-0 8-1 5

2 0 1 1-1 0-1 3）