治療肺結(jié)核合并Gilbert綜合征一例

何丙生 李雙初 陳暉 冷劍輝

患者，男，50歲。2009年4月8日因“肺結(jié)核化療1個(gè)月，惡心、厭食、乏力1周余”住院。

患者1個(gè)月前因咳嗽、咯痰15d，就診于孝感市中心醫(yī)院。胸部CT示右肺上葉后段、下葉背段及中葉斑片狀、結(jié)節(jié)狀高密度影。血常規(guī)：WBC 4．2×109／L，RBC 3．84×1012／L，血紅 蛋 白 （Hb）127g／L，血小 板 （platelet，PLT）110×109／L，淋巴細(xì)胞比率0．292，單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞比率之和0．080，中性粒細(xì)胞比率0．628。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）23U／L，總膽紅素 （serum total bilirubin，STB）44．7μmol／L，結(jié)合膽紅素（conjugated bilirubin，CB）5．7μmol／L，非 結(jié) 合 膽 紅 素（unconjugated bilirubin，UCB）39．0μmol／L。腎功能正常，乙肝表面抗原和表面抗體、e抗原和e抗體、核心抗體均陰性，丙肝抗體IgM和IgG、甲肝抗體IgM、戊肝抗體IgM均陰性，肝膽脾及雙腎B超均無異常。診斷為黃疸并肺結(jié)核可能。轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)乜hCDC結(jié)核病防治科（簡稱“結(jié)防科”），痰涂片查抗酸桿菌3次1＋，以2H3R3E3Z3／4H3R3化療，H 0．6g、R 0．6g、E 1．25g、Z 2．0g，均隔日空腹頓服，同時(shí)采用肌苷和葡醛內(nèi)酯護(hù)肝。服藥1個(gè)月后復(fù)診，咳嗽、咯痰消失，訴惡心、厭食、乏力1周余，轉(zhuǎn)我所住院。

既往史：否認(rèn)結(jié)核病史。2006年曾因反復(fù)黃疸20余年在華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院住院診治。肝穿刺病理診斷報(bào)告：鏡下見2小條肝穿刺組織，肝細(xì)胞索及肝竇結(jié)構(gòu)清晰，小葉結(jié)構(gòu)完整，部分肝細(xì)胞呈輕度水樣變，少許呈氣球樣變，肝細(xì)胞內(nèi)可見細(xì)小棕黃色色素顆粒沉積，以小葉中央靜脈周圍為主，竇腔內(nèi)可見少許炎癥細(xì)胞浸潤。意見：Gilbert綜合征可能性大；請(qǐng)臨床結(jié)合病史進(jìn)一步考慮。出院診斷為Gilbert綜合征。服苯巴比妥（phenobarbital，Phb）有效，易反復(fù)。服用Phb后產(chǎn)生輕度皮膚過敏。其父親也患Gilbert綜合征。

查體：皮膚及鞏膜黃染，未見出血點(diǎn)及瘀點(diǎn)瘀斑，雙肺呼吸音粗，心腹無異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT 378U／L，STB 75．4μmol／L，CB 16．2μmol／L，UCB 59．2μmol／L。腎功能檢查正常。血常規(guī)檢查：WBC 3．1×109／L，RBC 3．89×1012／L，Hb 126g／L，PLT 44×109／L，淋巴細(xì)胞比率0．340，單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞比率之和0．082，中性粒細(xì)胞比率0．587。痰涂片抗酸桿菌陰性。連續(xù)3d查血常規(guī)，PLT分別為42×109／L、39×109／L、46×109／L，WBC分別為3．2×109／L、3．4×109／L、3．5×109／L。診斷：（1）肺結(jié)核；（2）Gilbert綜合征；（3）藥物性肝損害；（4）抗結(jié)核藥致WBC和PLT減少。

表1 患者抗結(jié)核治療前、中、后肝功能和血常規(guī)變化

臨床處理：（1）?？菇Y(jié)核藥。（2）茵梔黃20ml加入5%葡萄糖250ml，甘利欣30ml加入5%葡萄糖250ml，肌苷0．6g、ATP 40mg、Vit C 3．0g、Vit B6 0．1g加入5%葡萄糖250ml，均每天1次（qd）靜脈點(diǎn)滴。（3）利可君、鯊肝醇口服。每周查1次肝功能和血常規(guī)。

治療6周后 ALT恢復(fù)正常，STB 65．8μmol／L，PLT 49×109／L，WBC 3．6×109／L，無惡心、厭食，乏力明顯好轉(zhuǎn)。調(diào)整治療：（1）換用2SPaELfx／10PaELfx化療：S 0．75g／qd肌內(nèi)注射（簡稱“肌注”）；Pa（pasiniazid，對(duì)氨基水楊酸異煙肼）0．5g／每天2次（bid）、E 0．75g／qd、Lfx（levofloxacin，左氧氟沙星）0．6g／qd，均口服；（2）肌苷和葡醛內(nèi)酯護(hù)肝；（3）強(qiáng)的松30mg／qd口服；（4）Phb 30mg／bid口服。第3周檢查結(jié)果：PLT為105×109／L，WBC為6．4×109／L，STB為16．9μmol／L，停用Phb，患者出院轉(zhuǎn)門診治療。從第4周開始，強(qiáng)的松每周遞減5mg。強(qiáng)的松遞減時(shí)，PLT逐漸降低，第6周為75×109／L。以強(qiáng)的松15mg／qd維持治療，PLT保持在55×109／L以上，化療1年治愈。停藥隨訪18個(gè)月，肺結(jié)核未復(fù)發(fā)。患者抗結(jié)核治療前、中、后肝功能和血常規(guī)變化見表1。

討 論

Gilbert綜合征是一種以UCB輕度升高為主要表現(xiàn)的常染色體遺傳病［1］。臨床表現(xiàn)為慢性波動(dòng)性黃疸，大多出現(xiàn)在青年期，男性多見；常因疲勞、緊張、飲酒、女性月經(jīng)或附加感染而出現(xiàn)或加深。常無自覺癥狀，或僅有輕度疲乏，全身狀況良好；除UCB升高外，各項(xiàng)肝功能試驗(yàn)均基本正常［2］。尹洪竹等［3］報(bào)告96例Gilbert綜合征患者中，83例（90%）ALT正常，13例（10%）（其中9例合并藥物性及酒精性肝病）ALT輕度升高（48～70U／L）。未見Gilbert綜合征患者白細(xì)胞和血小板減少的報(bào)告。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronyl transferases，UGT）基因啟動(dòng)子區(qū)的基因多態(tài)性是發(fā)生Gilbert綜合征的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)［4］。Phb可誘導(dǎo)UGT同工酶活性，有利于膽紅素排泌［5］，可治療Gilbert綜合征。

本例患者治療結(jié)核前無肝損害癥狀，CB、ALT和血常規(guī)均正常，服HREZ 1個(gè)月后出現(xiàn)惡心、厭食、乏力，CB升高，ALT明顯升高，白細(xì)胞和血小板減少，故考慮為抗結(jié)核藥所致肝損害和白細(xì)胞、血小板減少。對(duì)于肺結(jié)核合并Gilbert綜合征患者，如何處理抗結(jié)核藥所致黃疸加深和選擇安全有效的抗結(jié)核方案文獻(xiàn)報(bào)告較少。從本例患者可吸取以下經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：（1）肺結(jié)核合并Gilbert綜合征化療時(shí)最好不用標(biāo)準(zhǔn)方案2H3R3E3Z3／4H3R3，因?yàn)镽能降低UGT活性，從而造成UCB增高［6］；（2）若因其他原因已用標(biāo)準(zhǔn)方案，則應(yīng)囑患者在開始化療的1周至10d復(fù)查肝功能、血常規(guī)等，以后在化療的每個(gè)月末復(fù)查1次；（3）若化療中ALT和STB單項(xiàng)或者兩項(xiàng)同時(shí)升高，則應(yīng)暫?；?，并積極對(duì)癥處理；（4）普通退黃護(hù)肝藥對(duì)Gilbert綜合征患者抗結(jié)核藥所致黃疸加深療效欠佳；（5）Phb和強(qiáng)的松聯(lián)用對(duì)Gilbert綜合征患者抗結(jié)核藥所致黃疸加深治療有效；（6）用強(qiáng)的松時(shí)，必須同時(shí)加強(qiáng)抗結(jié)核治療；（7）若合并PLT減少，強(qiáng)的松可同時(shí)起到升PLT的作用；（8）若強(qiáng)的松遞減時(shí)PLT逐漸降低，則可以10～15mg（qd）維持治療，使PLT保持在50×109／L以上，直至結(jié)核病治愈；（9）2SPaELfx／10PaELfx方案治療合并HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性的初治肺結(jié)核患者較為安全且療效可靠［7］。本例患者以標(biāo)準(zhǔn)方案化療導(dǎo)致肝功損害、黃疸加深、WBC和PLT減少，換用本治療方案后順利治愈，故肺結(jié)核合并Gilbert綜合征患者以2SPaELfx／10PaELfx方案化療較為穩(wěn)妥。

［1］Fauci B，Hauser K，Jameson L．哈里森內(nèi)科學(xué)．王德炳，主譯．15版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：312-318，2107-2144．

［2］鄺賀齡，胡品津．內(nèi)科疾病鑒別診斷學(xué)．5版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：562-563．

［3］尹洪竹，劉英輝．Gilbert綜合征96例臨床分析．臨床肝膽病雜志，2011，27（10）：1084-1085．

［4］成軍，李莉．Gilbert綜合征的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)．中華肝臟病雜志，2002，10（5）：395-397．

［5］張鳳山，張紅，王兆荃．先天性非溶血性黃疸．實(shí)用肝臟病雜志，2007，10（2）：141-141．

［6］Murthy GD，Byron D，Shoemaker D，et al．The utility of rifampin in diagnosing Gilbert’s syndrome．Am J Gastroenterology，2001，96（4）：1150-1154．

［7］何丙生，代秀萍，李雙初，等．HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性初治肺結(jié)核患者的抗結(jié)核化療經(jīng)驗(yàn)．中國防癆雜志，2011，33（5）：315-316．