非離子型X射線(xiàn)造影劑碘帕醇的合成工藝改進(jìn)

吳文良 盧小逸 董道敏 張啟明

(浙江啟明藥業(yè)有限公司，浙江 上虞 312369)

碘帕醇（iopamidol，1），化學(xué)名為(S)-N，N'-雙[2-羥基-（1-羥甲基）乙基]-5-[（2S）-(2-羥基-1-氧化丙基）氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，是由意大利Bracco公司開(kāi)發(fā)成功，于1981年首次在意大利上市，1985年12月31日經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為典必樂(lè)（Iopamiro），具有含碘量高、滲透壓低、耐受性好、性能穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，是一種優(yōu)良的非離子型X射線(xiàn)造影劑，現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用于臨床。

經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)查詢(xún)，1主要有以下兩條合成路線(xiàn)：

路線(xiàn)一：以 5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸（4）為原料，先與氯化亞砜生成酰氯（5），再與（S）-2-(乙酰氧基)丙酰氯 N-?；?，然后與2-氨基-1，3-丙二醇酰胺化，最后在堿性條件下水解得到1。

路線(xiàn)二：4先與氯化亞砜生成5，然后與2-氨基-1，3-丙二醇發(fā)生酰胺化反應(yīng)生成碘化物（2），最后與（S）-2-(乙酰氧基)丙酰氯酰化得到1。[7]

本文在文獻(xiàn)的研究基礎(chǔ)上，對(duì)路線(xiàn)二進(jìn)行了改進(jìn)：以4為原料，利用微波反應(yīng)，與四甲基尿素經(jīng)過(guò)酰胺化反應(yīng)Ⅰ得到5-氨基-2，4，6-三碘-N1，N1，N3，N3-四甲基-苯二甲酰胺（3），此過(guò)程避免了氯化亞砜的使用，對(duì)環(huán)境做出了貢獻(xiàn)；然后與2-氨基-1，3-丙二醇經(jīng)過(guò)酰胺化反應(yīng)Ⅱ，得到2；最后一步經(jīng)過(guò)N-酰化反應(yīng)得到1，該過(guò)程提高了反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間從48小時(shí)縮短到20小時(shí)，收率從77%提高到91%，產(chǎn)品經(jīng)732陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、717陰離子交換樹(shù)脂處理、乙醇重結(jié)晶等步驟后后含量得到提純。

實(shí)驗(yàn)部分

儀器與試劑：格蘭仕微波爐、HP2000高效液相色譜儀、Bruker-400MHz型核磁共振儀 (d6一DMSO，TMS為內(nèi)標(biāo))；732陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、717陰離子交換樹(shù)脂，實(shí)驗(yàn)中其他所用試劑均為化學(xué)純。

5 -氨基-2，4，6-三碘-N，N'-雙(1，3-二羥基異丙基)-1，3-苯二甲酰胺（碘化物，2）

按照文獻(xiàn)的方法，投入 4（28g，50.1mmol），經(jīng)兩次酰胺化反應(yīng)，得到白色固體2（27.3g），兩步反應(yīng)總收率77.4%。1H NMR(DMSO-d6)δ:3.67(d，J=4.8Hz，8H，-CH2)，3.97～3.99(m，2H，-CH).

碘帕醇（1）

將 2(27.3g，38.7mmo1)加入到 250mlDMA中，攪拌溶解，通入干燥過(guò)的氯化氫氣體（0.43g，11.8mmol），冷到 15℃，滴加(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯（40.8g，270.4mmol），體系于30℃反應(yīng)20小時(shí)，蒸除溶劑，殘余物加入250ml去離子水，升溫到55℃，保溫2小時(shí)，然后冷到40℃，用2M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至10.5，待乙?；馔耆?，反應(yīng)混合物再冷到25℃，用732陽(yáng)離子交換樹(shù)脂和717陰離子交換樹(shù)脂依次處理，除去溶液中的陽(yáng)離子和陰離子。收集洗脫液，減壓蒸除溶劑后得類(lèi)白色固體粗品，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾，乙醇洗滌，50℃干燥4小時(shí)，得到碘帕醇（27.4g），收率 91.0%，純度 98.0%（HPLC）。1H NMR(DMSO-d6) δ:1.39(d，J=6.8 Hz，3H，-CH3)，3.67(d，J=4.8Hz，8H，-CH2)，3.97～3.99(m，2H，-CH)，4.30～4.38(m，1H，-CH)，元素分析及光譜數(shù)據(jù)確證結(jié)構(gòu)。

[1]GertzE W，WisneskiJA，Chiu D，etal.Clinical superiority of a new nonionic contrast agent (iopamidol)for cardiac angiography[J].J Am Coll Cardiol，1985，(5)：250-258.

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