159例藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告分析

陳 芳(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院藥劑科，江蘇蘇州 215001)

隨著新藥不斷出現(xiàn)以及臨床用藥品種數(shù)量的增加，藥品不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)?，F(xiàn)對(duì)我院2011年1—12月收集的159例ADR/ADE進(jìn)行匯總分析，以了解我院ADR/ADE的發(fā)生情況，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集2011年1—12月來自臨床的 ADR/ADE報(bào)告共159例，經(jīng)分析評(píng)價(jià)后，上報(bào)江蘇省不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。本文采用回顧性研究的方法，對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR/ADE患者的一般情況

在159例ADR/ADE報(bào)告中，男性64例(占41.2%)，女性95例(占58.8%);發(fā)生ADR患者的年齡為6個(gè)月～95歲，各年齡段分布見表1。

2.2 發(fā)生ADR/ADE的給藥途徑

發(fā)生 ADR/ADE的患者中，經(jīng)靜脈給藥者123例(占77.4%)，口服29例(18.2%)，外用 4例(2.5%)，肌內(nèi)注射

表1 ADR/ADE在不同年齡段的分布Tab 1 Age distribution of ADR/ADE

表2 發(fā)生ADR/ADE的給藥途徑分布Tab 2 Distribution of route of administration in ADR/ADR cases

2.3 ADR/ADE報(bào)告收集途徑

159份ADR/ADE報(bào)告來自20個(gè)科室，其中門診97份、病房62份;22份來自護(hù)士，53份來自藥師，85份來自醫(yī)師。

2.4 ADR/ADE涉及藥品種類分布

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，引起ADR/ADE的藥品共10大類60種，其中以抗菌藥物為主(占67.9%);其次是抗腫瘤藥(7.5%)，見表3。

2.5 ADR/ADE累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

ADR/ADE累及器官和(或)系統(tǒng)以皮膚及附件損害多見(占63.5%)，其次為消化系統(tǒng)反應(yīng)(占11.9%)，然后是循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(各占8.2%)，見表4。

表3 ADR/ADE涉及藥品種類分布Tab 3 Types of ADR/ADE-involved drugs

表4 ADR/ADE累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

2.6 發(fā)生ADR/ADE排序前5位的藥品

發(fā)生ADR/ADE排序前5位藥品中有4種為抗菌藥物，發(fā)生例次數(shù)最多的是阿奇霉素，其次是左氧氟沙星，然后是頭孢西丁，見表5。

表5 發(fā)生ADR/ADE排序前5位的藥品Tab 5 Top 5 drugs ranked by ADR/ADR frequency

2.7 ADR/ADE程度分級(jí)

159例 ADR/ADE中，懷疑新的、一般ADR/ADE為5例(占3.1%)，嚴(yán)重的ADR/ADE為7例(4.4%)，一般的ADR/ADE為147例(84.3%)，可見新的和嚴(yán)重的ADR/ADE發(fā)生率較低，主要以一般的ADR/ADE為主。發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸見表6。

表6 發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸Tab 6 Drugs with serious adverse drug reaction，clinical manifestation and outcome

3 討論

3.1 ADR/ADE報(bào)告來源及臨床表現(xiàn)

ADR/ADE報(bào)告來源于門診97例，病房62例。據(jù)報(bào)道，有30%的住院患者發(fā)生過ADR。在所有住院患者當(dāng)中，有3%因?yàn)锳DR而住院治療［1］?？梢娢以鹤≡夯颊甙l(fā)生ADR的漏報(bào)率較高，一是沒有強(qiáng)制措施，二是醫(yī)生習(xí)慣從疾病進(jìn)展發(fā)生的角度去分析可能是藥物引起的不良反應(yīng)，三是過分重視藥物的治療作用而忽略其不良反應(yīng)。159例報(bào)告累及器官和(或)系統(tǒng)主要為皮膚及附件損害，共101例，占63.5%，主要表現(xiàn)為各種皮疹、皮膚瘙癢、局部水腫。發(fā)生在皮膚上的不良反應(yīng)比發(fā)生在其他器官的更顯而易見［2］，因?yàn)槿菀装l(fā)現(xiàn)、容易與其他疾病鑒別，故其漏報(bào)率較低。

3.2 發(fā)生ADR/ADE的患者性別、年齡分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，發(fā)生 ADR/ADE的男女患者比例為1∶1.42，說明女性患者要多于男性患者，與藥源性疾病的性別分布一般規(guī)律一致。各個(gè)年齡層次均有發(fā)生，≥60歲的老年人發(fā)生率最高，為28.9%。7例嚴(yán)重ADR/ADE中有5例患者年齡＞60歲。老年人主要臟器功能隨著年齡增長(zhǎng)逐漸減弱，胃腸及肝腎功能衰退，影響藥物的吸收、代謝和排泄，使藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)明顯發(fā)生變化，易造成藥物在體內(nèi)蓄積、血漿半衰期延長(zhǎng)和毒性增加。所以應(yīng)更多地關(guān)注老年患者用藥，當(dāng)老年患者必須進(jìn)行藥物治療時(shí)，應(yīng)使用最少藥物的最小有效劑量，按《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定，60歲以上老年人應(yīng)用成人劑量的3/4，聯(lián)合用藥一般不超過3～4種。有資料表明［3］，聯(lián)合用藥品種數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率呈正相關(guān)，用藥品種越多，越容易發(fā)生ADR，而且臨床癥狀較嚴(yán)重。

3.3 ADR/ADE涉及藥品種類分布

本研究中發(fā)生ADR/ADE的藥品以抗菌藥物為主(占67.9%)，這與我院抗菌藥物的大量應(yīng)用有關(guān)?？咕幬锏氖褂寐蔬_(dá)55%，其中又以阿奇霉素、左氧氟沙星、頭孢西丁應(yīng)用最廣泛，在發(fā)生ADR/ADE前5位藥品中居前3位。所以必須加強(qiáng)規(guī)范臨床抗菌藥物的應(yīng)用，盡量減少無指征用藥，避免聯(lián)合用藥、用藥劑量過大等情況。其次是抗腫瘤藥，占7.5%，上報(bào)的主要是變態(tài)反應(yīng)，如皮疹、支氣管痙攣、過敏性休克。循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)用藥的不良反應(yīng)報(bào)告比往年增加，同居第3位。循環(huán)系統(tǒng)用藥發(fā)生不良反應(yīng)主要是一些抗高血壓藥長(zhǎng)期服用后，引起水腫和干咳。連續(xù)用藥的時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生ADR的可能性越大［4］。

3.4 發(fā)生ADR/ADE的給藥途徑

發(fā)生 ADR/ADE的患者中，靜脈給藥者共 123例，占77.4%。靜脈給藥相對(duì)于其他給藥方式更易引發(fā)ADR，靜脈注射由于其用量大而且藥物無吸收過程直接進(jìn)入血液循環(huán)，藥效出現(xiàn)迅速但同時(shí)不良反應(yīng)出現(xiàn)也快且兇險(xiǎn)。同時(shí)，靜脈注射對(duì)無菌操作要求非常嚴(yán)格，一旦無菌操作不嚴(yán)格或無菌觀念淡薄很容易造成污染。所以應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行《合理使用注射劑手冊(cè)》規(guī)定，凡能口服可以收到效果的就不要注射，能夠肌內(nèi)注射的就不靜脈注射。靜脈滴注時(shí)一定要注意輸液滴速和濃度，如左氧氟沙星注射液說明書上明確要求:每250 mL不得少于2 h、每500 mL不得少于3 h，滴速過快易引起靜脈或中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng);替硝唑注射液濃度為2 mg·mL－1，滴注時(shí)間不少于1 h。梁麗云等［5］報(bào)道，對(duì)阿奇霉素輸液予以不同滴速分組，快速組的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于慢速組。

3.5 發(fā)生嚴(yán)重ADR/ADE的藥品

從表4可見，頭孢西丁引起ADR/ADE為10例，其中1例發(fā)生過敏性休克。頭孢西丁對(duì)厭氧菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株有效，近幾年臨床應(yīng)用廣泛，它是頭霉素類抗菌藥物，因母核與頭孢菌素相似，習(xí)慣上列入第2代頭孢菌素，與青霉素和其他頭孢菌素有交叉過敏反應(yīng)。頭孢西丁引起的過敏性休克罕見，偶可導(dǎo)致死亡［6］。

奧沙利鉑為鉑絡(luò)合物類抗腫瘤藥，是第3代鉑類衍生物，因其不良反應(yīng)較順鉑、卡鉑輕而在臨床上使用較多，它的主要不良反應(yīng)有神經(jīng)系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒性、血液系統(tǒng)毒性和皮疹等過敏性反應(yīng)，過敏性休克實(shí)屬罕見，與個(gè)人體質(zhì)有關(guān)。提示使用本品前要詳細(xì)詢問藥物過敏史，用藥中密切觀察，避免發(fā)生嚴(yán)重后果。

克林霉素具有體內(nèi)分布廣泛、血藥濃度高、不需做皮膚過敏試驗(yàn)的特點(diǎn)，是青霉素、頭孢菌素過敏患者的最佳選擇。藥物熱是機(jī)體對(duì)藥物的發(fā)熱反應(yīng)，體溫≥38℃而且熱型不一，通常很少有癥狀或嚴(yán)重的全身疾病，也有可能合并皮疹、寒顫、頭痛、肌痛等。很多藥物都會(huì)引起藥物熱，以抗感染藥(β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物)、抗癲癇藥、抗腫瘤藥更常見［7］。在臨床上，藥物熱常被誤認(rèn)為是一種新的感染或?qū)ΜF(xiàn)存感染治療失敗的反映而忽視。常常表現(xiàn)為臨床癥狀和體征明顯改善，但仍然發(fā)熱且白細(xì)胞計(jì)數(shù)未如預(yù)期般下降、心率也未上升，只有停用藥物才能確定是否為藥物熱。停用可疑藥物后通常在48～72 h退熱。

胺碘酮最嚴(yán)重的不良反應(yīng)就是肺毒性，肺毒性的癥狀和體征缺乏特異性，多在連續(xù)應(yīng)用胺碘酮后3～12個(gè)月出現(xiàn)，可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎或過敏性肺炎，多數(shù)患者(約占2/3)起病隱匿，伴有干咳、呼吸困難、體重下降等，偶有發(fā)熱，胸部X線顯示為肺間質(zhì)彌漫性病變［8］。其類似感染性肺炎，臨床鑒別困難，會(huì)延誤病情。引發(fā)肺毒性的機(jī)制有:(1)通過抑制磷脂的降解發(fā)生直接的化學(xué)毒性;(2)免疫介導(dǎo)的肺組織損傷［7］。本研究中患者由于室性早搏服用胺碘酮維持劑量2年，期間從未行胸部X線檢查。提示醫(yī)生藥師必須提醒服用胺碘酮的患者定期對(duì)肺部、甲狀腺、肝功能等進(jìn)行檢查，不適時(shí)要及時(shí)就診，可以及早發(fā)現(xiàn)。一旦懷疑是胺碘酮引起的肺毒性，應(yīng)立即停藥，給予較大劑量腎上腺皮質(zhì)激素可能有效;有些病例的肺毒性在恢復(fù)以前急性進(jìn)展，是由于胺碘酮50 d的長(zhǎng)半衰期所致［7］。

頭孢吡肟是第4代頭孢菌素類廣譜殺菌藥，適用于敏感菌所致的下呼吸道、皮膚和骨組織、泌尿系統(tǒng)、婦科和腹腔感染及菌血癥等，在治療中重度感染方面效果良好，且耐藥率低、不良反應(yīng)輕微。本研究中患者發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)，癥狀為四肢抖動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作、扭轉(zhuǎn)痙攣，并有精神癥狀?？紤]其原因可能為:患者年齡較大，腎功能減退，再加上原患有慢性腎功能不全，而頭孢吡肟的清除半衰期延長(zhǎng)，導(dǎo)致其在體內(nèi)過度蓄積，游離型藥物濃度升高;同時(shí)尿毒癥期間血-腦脊液屏障功能不良導(dǎo)致藥物在腦脊液中濃度過高［9］。提示醫(yī)務(wù)人員根據(jù)患者的病理生理情況，進(jìn)行個(gè)體化治療。

頭孢唑肟是半合成的第3代頭孢菌素，它的不良反應(yīng)除產(chǎn)生過敏、腹瀉、惡心、嘔吐、ALT及AST輕度升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、藥物熱等頭孢菌素所共有的不良反應(yīng)外，還可引起劇烈頭痛、血栓性靜脈炎、溶血性貧血、過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)曾有頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟引起血小板計(jì)數(shù)減少的報(bào)道，但頭孢唑肟引起血小板計(jì)數(shù)減少未見相關(guān)報(bào)道。頭孢菌素引起血小板計(jì)數(shù)減少的機(jī)制為:藥物具有半抗原型，在體內(nèi)與血漿中大分子蛋白質(zhì)結(jié)合，形成全抗原，如青霉素、頭孢菌素可產(chǎn)生IgG-血小板抗體。這是一種特異性抗體，在補(bǔ)體作用下破壞由對(duì)應(yīng)藥物結(jié)合的藥物血小板復(fù)合物，使血小板減少，而不破壞正常血小板［10］，為免疫性血小板減少癥，一般停藥1周左右可以恢復(fù)，有嚴(yán)重出血癥狀者停藥后短期內(nèi)給與潑尼松可促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)回升。

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