特發(fā)性癲癇相關(guān)性副腫瘤性邊緣葉腦炎的臨床研究

趙愛云

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于腦卒中的第二大常見疾病。特發(fā)性癲癇是病因不明，未發(fā)現(xiàn)腦部有足以引起癲癇發(fā)作的結(jié)構(gòu)性損傷或功能異常，副腫瘤性邊緣葉腦炎臨床常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，但因其發(fā)病率極低，早期常無腦影像學(xué)及全身腫瘤的表現(xiàn)，常被臨床醫(yī)生誤診或漏診。我院神經(jīng)內(nèi)科2005年1月至2010年5月診治特發(fā)性癲癇患者109例，其中5例合并副腫瘤性邊緣葉腦炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)，本文就其臨床表現(xiàn)、腦脊液及影像學(xué)特點(diǎn)、治療分析如下，旨在提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，減少誤診率。

1 資料與方法

1．1 一般資料 109例特發(fā)性癲癇患者均為我院就診的門診和住院患者，均符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，男87例，女22例;年齡10～76歲，平均年齡(21±3)歲;其中合并PLE 5例，既往無癲癇病史。

1．2 分組 5例癲癇伴發(fā)PLE患者為觀察組，104例癲癇不伴PLE患者為對(duì)照組。

1．3 檢查 腦電圖:所有患者均行腦電圖檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查:觀察組患者和對(duì)照組隨機(jī)抽選的20位患者腦脊液檢查。影像學(xué)檢查:所有患者均行顱腦MRI檢查，觀察組1例患者行顱腦正電子發(fā)射掃描(PET)檢查，所有患者根據(jù)病情選擇性進(jìn)行胸部X線、CT及腹部超聲檢查。

1．4 治療方法 觀察組患者診斷為癲癇后給予卡馬西平口服，0．2 g，2 次/d，逐漸增為0．2 g，3 次/d。例3 腫瘤切除化療，例1、2、4、5 例合用強(qiáng)的松 40 mg，1 次/d，逐漸減量。

1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 11．5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 特發(fā)性癲癇合并PLE的發(fā)生率及癲癇類型 109例癲癇患者其中有5例合并PLE，其發(fā)生率為4．6%;發(fā)病年齡45～76歲，平均年齡(67±5)歲。癲癇發(fā)作類型根據(jù)1985年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第一屆全國(guó)癲癇學(xué)術(shù)會(huì)議分類標(biāo)準(zhǔn)，5例PLE患者癲癇分型，其中全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作4例，復(fù)雜部分性發(fā)作1例。

2．2 臨床表現(xiàn) 觀察組例1患者就診時(shí)全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，伴有記憶力障礙、定向障礙、表情淡漠;例2、3、4患者就診時(shí)全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，輕微焦慮抑郁，后逐漸出現(xiàn)記憶障礙、言語(yǔ)錯(cuò)論、定向障礙，幻覺等;例5就診時(shí)癲癇為復(fù)雜部分性發(fā)作，無其他表現(xiàn)，5個(gè)月后逐漸出現(xiàn)記憶障礙。對(duì)照組患者除癲癇發(fā)作外，無其他明顯表現(xiàn)。

2．3 腦電圖 例1、例2和例3患者腦電圖見慢波、棘波、尖波，以顳葉為主;例4和例5腦電圖正常。對(duì)照組患者中45例腦電圖見慢波、棘波、尖波。

2．4 腦脊液 觀察組患者腦脊液炎性改變，淋巴細(xì)胞增多(平均8×106/L)，蛋白高(平均0．97/L)。對(duì)照組20例腦脊液正常。

2．5 影像學(xué)檢查 觀察組例1和例2顱腦MRI顳葉長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，例3腦MRI未見異常，但腦部PET表現(xiàn)為顳葉代謝增強(qiáng)，放射性濃集。例4和例5腦MRI正常。對(duì)照組腦MRI未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

2．6 癲癇與腫瘤發(fā)現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系 例1在就診時(shí)肺CT發(fā)現(xiàn)肺癌;例2就診后3個(gè)月發(fā)現(xiàn)肺癌;例3就診后1個(gè)月發(fā)現(xiàn)肺癌，例4于6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)肺癌，例5于12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)乳腺癌。

2．7 治療與預(yù)后 觀察組患者診斷為癲癇后給予卡馬西平口服，0．2 g，2 次/d，逐漸增為 0．2 g，3 次/d，癲癇不能控制。例 3腫瘤切除化療后癲癇未再發(fā)作，例1、2、4、5合用強(qiáng)的松40 mg，1次/d，病情明顯好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作明顯減少。對(duì)照組患者給予卡馬西平等抗癲癇藥治療后癲癇得到不同程度的控制。2組患者發(fā)病平均年齡、伴發(fā)癥狀、腦MRI、腦脊液、治療、合并腫瘤有明顯差異(P ＜0．05)。見表1。

表1 2組患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果比較 例(%)

3 討論

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)是腫瘤非直接侵犯及非轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)和(或)肌肉組織損傷的一組綜合征，稱之為腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。副腫瘤性邊緣葉腦炎是以顳葉和邊緣葉損傷為主的一種罕見的PNS，50%～60%的原發(fā)腫瘤是肺癌，其次是睪丸癌，還可見乳腺癌等，臨床表現(xiàn)為多種形式的癲癇、記憶障礙、定向障礙、行為異常、焦慮抑郁等。腦脊液80%不正常，可有淋巴細(xì)胞、蛋白、IgG增加，腦電圖可正常或單側(cè)、雙側(cè)顳葉慢波、尖波，腦MRI和CT異常率達(dá)到65% ～80%，主要是顳葉在T2WI和FLAIR相高信號(hào)［1］。腫瘤對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)的機(jī)制目前并不十分清楚。比較公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是癌相關(guān)神經(jīng)抗原，認(rèn)為某些癌腫與神經(jīng)、肌肉組織存在共同抗原決定，腫瘤細(xì)胞作為抗原啟動(dòng)機(jī)體產(chǎn)生高度特異性抗體，在補(bǔ)體的參與下，殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也對(duì)機(jī)體的神經(jīng)、肌肉起到損傷，破壞的神經(jīng)、肌肉組織，進(jìn)一步刺激神經(jīng)、肌肉組織中B細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗體，引起更強(qiáng)烈、更廣泛的免疫應(yīng)答發(fā)應(yīng)。60%PLE患者體內(nèi)存在自身抗體Anti-Hu及Anti-Ma2抗體［1］，Anti-Hu抗體是一種抗核抗體，通過補(bǔ)體結(jié)合存在于細(xì)胞核中，其多影響邊緣葉、腦干、脊髓灰質(zhì)及脊髓后索、后根及外周感覺神經(jīng)元。109例特發(fā)性癲癇患者中有5例合并PLE，其發(fā)生率為4．6%。觀察組患者既往無癲癇病史，腦MRI未發(fā)現(xiàn)腦部有腫瘤、腦血管病灶等，排除了其他繼發(fā)性癲癇可能。2組患者發(fā)病平均年齡、伴發(fā)癥狀、腦MRI、腦脊液、治療有明顯差異(P＜0．05)。觀察組患者年齡偏高，隨病情進(jìn)展伴發(fā)記憶障礙、定向障礙 、言語(yǔ)錯(cuò)亂等，3例腦MRI正常，2例腦顳葉長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，腦脊液炎性改變，腫瘤切除化療或抗癲癇藥與激素合用能控制病情。2組患者的癲癇發(fā)作分型及腦電圖表現(xiàn)無差異，腦電圖呈慢波、尖波、棘波。對(duì)照組患者給予卡馬西平等抗癲癇藥治療后癲癇得到不同程度的控制。觀察組患者診斷為癲癇后給予卡馬西平口服癲癇不能控制。1例腫瘤切除化療后癲癇未再發(fā)作，另4例合用強(qiáng)的松病情明顯好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作明顯減少。PLE出現(xiàn)癲癇單用抗癲癇藥治療，不能控制癲癇發(fā)作，肺癌切除化療或合用激素治療病情得到控制，說明癲癇發(fā)作與全身癌腫有關(guān)，另一方面說明此類癲癇治療必須同時(shí)治療癌腫。所以對(duì)原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)和治療尤為重要。5例患者最后確診肺癌4例，乳腺癌1例，提示肺癌出現(xiàn)PLE幾率高。病因不明，暫時(shí)不能確定腦內(nèi)器質(zhì)性病變者出現(xiàn)的癲癇是特發(fā)性癲癇，腦內(nèi)各種明確的病變或損傷所致的癲癇是癥狀性癲癇，如腦梗死、腦出血、腦腫瘤等所致的癲癇。PLE患者出現(xiàn)癲癇，但顳葉并無腫瘤，主要考慮是由PLE全身腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。PLE患者癲癇發(fā)作機(jī)制:癲癇是多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電的臨床綜合征，致癇灶神經(jīng)元異常放電是癲癇發(fā)病的電生理基礎(chǔ)［1］，PLE患者全身腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)致顳葉神經(jīng)元損傷，異常放電。本研究觀察組有2例腦MRI發(fā)現(xiàn)顳葉長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，有1例腦PET表現(xiàn)為顳葉代謝增強(qiáng)，放射性濃集，為癲癇發(fā)作找出了病理依據(jù)。

臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查是診斷 PLE的重要手段［2］。Gultekin等［3］提出PLE診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)有近記憶減退、癲癇發(fā)作或精神異常等邊緣系統(tǒng)受累的癥狀;(2)出現(xiàn)上述癥狀與確診腫瘤時(shí)間間隔＜4年;(3)排除其他與腫瘤相關(guān)的可引起邊緣系統(tǒng)損害癥狀的并發(fā)癥，如轉(zhuǎn)移、代謝、營(yíng)養(yǎng)障礙、腦血管病或化療藥物不良反應(yīng)等;(4)至少有以下1項(xiàng)異常:腦脊液呈炎性改變:MRI示單側(cè)或雙側(cè)顳葉在T2加權(quán)像上有高信號(hào)或T1加權(quán)像上有萎縮表現(xiàn);腦電圖顯示單側(cè)或雙側(cè)顳葉慢波或快波。觀察組患者均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

臨床可以原發(fā)腫瘤和PLE同時(shí)發(fā)現(xiàn)(8．8%)，多數(shù)患者先出現(xiàn)神經(jīng)肌肉癥狀后才發(fā)現(xiàn)腫瘤(79．4%)，有些在出現(xiàn)神經(jīng)肌肉癥狀后很長(zhǎng)時(shí)間才發(fā)現(xiàn)腫瘤［1］，容易誤診和漏診。觀察組患者有4例出現(xiàn)癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后1～12個(gè)月才發(fā)現(xiàn)腫瘤，此特點(diǎn)提醒臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行身體各系統(tǒng)的詳細(xì)檢查和長(zhǎng)期隨訪?；颊哂邪d癇發(fā)作，若無其他伴發(fā)癥狀，且腦MRI未發(fā)現(xiàn)異常，又暫時(shí)未發(fā)現(xiàn)全身腫瘤，極易誤診。若患者有癲癇發(fā)作，逐漸出現(xiàn)記憶障礙等伴發(fā)癥狀，單用抗癲癇藥效果差，此時(shí)應(yīng)高度注意腫瘤，影像學(xué)檢查對(duì)PIE診斷具有十分重要的價(jià)值，典型的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查可以做出診斷而不必進(jìn)行腦組織活檢［4］。觀察組患者2例腦MRI檢查顳葉長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)。1例腦MRI檢查雖未見異常，但腦PET檢查發(fā)現(xiàn)顳葉放射性濃集，提示PET檢查比MRI更敏感，但PET檢查費(fèi)用高，尚未被普遍應(yīng)用。一般癲癇患者腦脊液正常，而PLE癲癇患者腦脊液出現(xiàn)淋巴細(xì)胞、蛋白炎性改變，為診斷PLE提供重要依據(jù)。發(fā)現(xiàn)腫瘤可確診。邊緣葉腦炎，若能得到及時(shí)的診斷和恰當(dāng)?shù)闹委?，大部分患者的病情可得到改善。PLE治療應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效［1］。觀察組單用抗癲癇藥效果差，腫瘤切除化療后癲癇自行停止，合用激素后病情也得到控制?？傊?，年齡偏高的特發(fā)性癲癇患者，單用抗癲癇藥效果差，逐漸出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，應(yīng)高度懷疑PLE，腦脊液炎性改變，或腦MRI發(fā)現(xiàn)顳葉長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，基本可診斷PLE，發(fā)現(xiàn)肺癌等腫瘤可確診。腫瘤治療有效神經(jīng)系統(tǒng)損害也可得到改善或恢復(fù)，腫瘤貴在早期發(fā)現(xiàn)，從而確?；颊叱浞值闹委煏r(shí)間，減輕患者的痛苦，延長(zhǎng)患者的生命。

1 賈建平主編．神經(jīng)病學(xué)．第6版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2008．292-293，426-429．

2 徐全鋼，吳衛(wèi)平，尹嶺．副腫瘤性邊緣葉腦炎的臨床和影像學(xué)特．臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2003，16:134．

3 Gultekin SH，Rosenfeld MR，Voltz R，et al．Paraneoplastic limbic encephalitis:neurological symptoms，immunological findings and tumour association in 50 patients．Brain，2000，123:1481．4 Provenzale JM，Baroriak DP，Coleman RE，et al．Limbic encephalitis:comparison of FDG PET and MR imaging findings．Am J Roentgenol，1998，170:1659．