晚期直腸癌術(shù)前介入栓塞化療與靜脈途徑新輔助化療的對比研究

何建峰，冉文華，張 敬，張 靖

（重慶市黔江中心醫(yī)院普外科 409800）

直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤。直腸癌的發(fā)病率逐年上升[1]。近年來直腸癌的新輔助治療越來越引起人們的重視[2]。但目前國際上對直腸癌的新輔助治療策略并未達(dá)成共識[3]。目前廣泛開展的新輔助化療，主要經(jīng)靜脈途徑，可使腫瘤縮小、惡性程度降低，能一定程度上提高手術(shù)根治性切除率及保肛率，但化療不良反應(yīng)重，化療有效率不高，效果不盡如人意。因此，如何提高晚期直腸癌的手術(shù)根治性切除率及保肛率，是胃腸外科亟待解決的一大難題。本文旨在探討術(shù)前經(jīng)股動脈介入栓塞化療在晚期直腸癌治療中的價(jià)值?，F(xiàn)將本院行術(shù)前介入栓塞化療結(jié)合手術(shù)治療晚期直腸癌30例的療效報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2007年7月至2011年7月收治的晚期直腸癌患者57例，隨機(jī)分為對照組27例，行靜脈途徑新輔助化療結(jié)合手術(shù)治療。實(shí)驗(yàn)組30例，行介入栓塞化療結(jié)合手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；經(jīng)纖維結(jié)腸鏡及病理檢查確診；Dukes分期為B期及以上；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；無腸梗阻；經(jīng)常規(guī)腸道準(zhǔn)備后限期手術(shù)。兩組間一般資料見表1。

表1 兩組患者一般資料

1.2 方法 實(shí)驗(yàn)組術(shù)前行Seldinger法股動脈穿刺，在數(shù)字減影血管造影技術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）下超選動脈。高位直腸癌選直腸上動脈，低位直腸癌加選雙側(cè)髂內(nèi)動脈。藥物用量為5－氟尿嘧啶（5－fluorouracil，5－FU）0.75 g／m2、亞葉酸鈣（CalciumLeucovorin，LV）200 mg／m2、奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）85 mg／m2。所有藥物均經(jīng)生理鹽水稀釋至70～100 mL，注射時(shí)間為20～30 min。藥物注射完畢后，在超選腫瘤血管的前提下以超液化碘油作栓塞劑栓塞。術(shù)畢拔出導(dǎo)管，穿刺點(diǎn)壓迫15 min后加壓包扎，患肢制動12 h，密切觀察足背動脈搏動情況及腹痛情況，常規(guī)予以制酸、保肝、對癥治療。對照組第1天OXA 85 mg／m2靜脈滴注，第1～2天LV 200 mg／m2，在輸注5－FU前2 h靜脈滴注，第1～2天5－FU 400 mg／m2靜脈注射，然后每天用600 mg／m2，22 h持續(xù)靜脈滴注，第1～2天常規(guī)予以制酸、保肝、對癥治療。

1.3 手術(shù)治療 所有病例均于化療后（14±3.2）d手術(shù)。術(shù)前常規(guī)腸道準(zhǔn)備，采用氣管插管全身麻醉，取截石位，左下腹旁正中切口。根據(jù)術(shù)中探查情況，能根治性切除則行Dixon或Miles，不能根治性切除則僅行姑息性切除或左下腹造口術(shù)。術(shù)中均使用強(qiáng)生（上海）醫(yī)療器材有限公司CDH33管狀吻合器（閉合高度2.0 mm）吻合，術(shù)后經(jīng)右側(cè)鎖骨下靜脈腸外營養(yǎng)3～5 d。

1.4 觀察指標(biāo) 化療不良反應(yīng)，包括消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉），肝、腎功能損害，神經(jīng)毒性，骨髓抑制（以白細(xì)胞降至3.0×109／L為納入標(biāo)準(zhǔn)），手足綜合征；手術(shù)根治性切除率；保肛率；術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（主要指吻合口瘺）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生率和手術(shù)根治性切除率、保肛率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率見表2～3。

表2 兩組患者化療不良反應(yīng)比較[n（%）]

表3 兩組患者手術(shù)根治性切除率、保肛率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]

3 討 論

新輔助化療指進(jìn)展期惡性腫瘤術(shù)前進(jìn)行的化療。目的在于縮小腫瘤體積，減少周圍組織的侵犯、粘連，促使腫瘤降期，提高手術(shù)切除率；殺滅血液循環(huán)中的游離癌細(xì)胞，預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；殺傷肉眼不可見的亞臨床癌灶及微小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。傳統(tǒng)的靜脈途徑新輔助化療，經(jīng)基礎(chǔ)和臨床證實(shí)，能一定程度提高晚期直腸癌手術(shù)根治性切除率及保肛率，但仍然存在諸多問題。藥物經(jīng)靜脈內(nèi)灌注后，藥物的分布是由局部血流量決定的，血流豐富的器官局部分布較多，導(dǎo)致靶器官藥物濃度低，化療有效率低。且因藥物用量較大，化療不良反應(yīng)重，很多患者不能耐受，治療依從性差[4]。20世紀(jì)70年代國內(nèi)外興起術(shù)中動脈插管，術(shù)后經(jīng)導(dǎo)管給予化療藥物治療惡性腫瘤的小高潮，后因技術(shù)原因逐漸減少了應(yīng)用。進(jìn)入20世紀(jì)80年代，隨著影像監(jiān)視設(shè)備的進(jìn)步以及選擇性及超選擇性動脈插管技術(shù)的成熟，經(jīng)動脈插管介入化療已經(jīng)成為治療惡性腫瘤的重要手段[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組化療不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），消除了患者對化療的恐懼心理，依從性提高。實(shí)驗(yàn)組手術(shù)根治性切除率及保肛率明顯高于對照組（P＜0.05），是介入栓塞化療優(yōu)于靜脈途徑新輔助化療的核心體現(xiàn)。介入栓塞導(dǎo)致血管閉塞，組織炎癥水腫，吻合口瘺是外科醫(yī)師最擔(dān)心的問題。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者吻合口瘺的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。作者認(rèn)為介入栓塞化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇至關(guān)重要，以間隔2周為宜，此時(shí)側(cè)支循環(huán)的形成保證了吻合口的血供。另外，因直腸壁較厚，血管栓塞后組織變硬、變脆，吻合器閉合高度應(yīng)選擇2.0 mm以上，這樣能夠避免器械對吻合口組織的過分?jǐn)D壓和牽拉，保證吻合口腸壁的厚度和血供。術(shù)后及時(shí)腸外營養(yǎng)，補(bǔ)充清蛋白，亦是預(yù)防吻合口瘺的重要方法。安全性方面，實(shí)驗(yàn)組30例中只有1例出現(xiàn)穿刺點(diǎn)出血，量不大，后經(jīng)重新加壓包扎后止血，所有病例均未出現(xiàn)誤栓及消化道穿孔。

腫瘤主要是以動脈供血為主[6]。經(jīng)動脈介入化療時(shí)，藥物首先進(jìn)入靶器官，藥物分布不受血流分布的影響，由于靶器官的首過代謝和首過提取作用，癌灶及灶旁組織的藥物濃度比靜脈途徑顯著增高[7]。經(jīng)典的藥代動力學(xué)理論認(rèn)為，抗癌藥具有以下特點(diǎn)：一定范圍內(nèi)抗癌藥物的細(xì)胞殺傷作用呈濃度依賴性，即局部藥物濃度增加1倍，殺死腫瘤細(xì)胞數(shù)量可增加10～100倍，在達(dá)到有效濃度后，作用時(shí)間愈長，療效愈好[8]。有研究證明，超選擇動脈介入化療，可使癌組織和癌旁淋巴組織藥物濃度為全身化療時(shí)的19倍和23倍，門靜脈血中的藥物濃度為全身化療的4～200倍[9]。因此，本研究認(rèn)為，靶器官內(nèi)高濃度的化療藥物的直接殺傷作用，是介入化療的獨(dú)特優(yōu)勢。顧晉等[10]研究結(jié)果表明，術(shù)前介入化療可通過上調(diào)癌細(xì)胞p16和Rb蛋白的表達(dá)，在C1／S限制點(diǎn)，抑制細(xì)胞進(jìn)入S期，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。

血管形成是實(shí)體瘤生長與轉(zhuǎn)移的必要條件，抑制腫瘤血管的生長，可以抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增[11]。本研究顯示，在推注化療藥物后，在超選腫瘤血管的前提下以超液化碘油作栓塞劑直接栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，阻斷腫瘤血供，導(dǎo)致血管閉塞及腫瘤細(xì)胞壞死，亦加強(qiáng)了療效。張偉等[12]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后病理檢查顯示癌細(xì)胞壞死較廣泛，壞死多發(fā)于血管周圍，組織有明顯炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞浸潤。新輔助治療后良好的病理反應(yīng)能顯著改善晚期直腸癌的預(yù)后[13]。

直腸癌一旦得以確診，就應(yīng)考慮亞臨床肝轉(zhuǎn)移的可能[14]。Hladkyǐ等[15]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前介入栓塞化療能明顯降低直腸癌的轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率。動脈途徑給藥后，攜帶高濃度化療藥物的門靜脈血流經(jīng)肝臟能有效預(yù)防直腸癌肝轉(zhuǎn)移，其后再次進(jìn)入體循環(huán)，形成全身化療，對腫瘤造成二次打擊，加強(qiáng)了介入化療的療效?？傊砥谥蹦c癌術(shù)前介入栓塞化療能降低化療不良反應(yīng)發(fā)生率，提高手術(shù)根治性切除率及保肛率，優(yōu)于傳統(tǒng)靜脈新輔助化療，值得臨床廣泛推廣。

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