雌孕激素受體陰性乳腺癌分子亞型的臨床及病理特點(diǎn)

丁 云 陸肖瑋 馬 濤 印永祥 陳道楨 劉 曉

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市婦幼保健院乳腺科，江蘇無(wú)錫 214002；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市婦幼保健院病理科，江蘇無(wú)錫 214002；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，江蘇無(wú)錫 214023

雌孕激素受體陰性乳腺癌分子亞型的臨床及病理特點(diǎn)

丁 云1陸肖瑋1馬 濤1印永祥2陳道楨1劉 曉3▲

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市婦幼保健院乳腺科，江蘇無(wú)錫 214002；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市婦幼保健院病理科，江蘇無(wú)錫 214002；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，江蘇無(wú)錫 214023

目的分析HER-2陽(yáng)性型和三陰性?xún)煞N雌孕激素受體陰性乳腺癌亞型的臨床特征和預(yù)后狀況，探討多因素對(duì)激素受體陰性乳腺癌預(yù)后的影響，以及激素受體陰性乳腺癌個(gè)體化綜合治療的理論基礎(chǔ)。 方法收集2005年1月～2011年7月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市婦幼保健院收治的81例激素受體陰性乳腺癌的臨床病理資料，根據(jù)免疫組織化學(xué)方法（IHC）檢測(cè)的人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）狀態(tài)，分為兩組：ER、PR、HER-2三陰性組和HER-2陽(yáng)性組（IHC 3+）?；仡櫺苑治鰞山M患者的臨床病理特征和預(yù)后情況。結(jié)果 三陰性乳腺癌51例，HER-2陽(yáng)性乳腺癌30例。平均發(fā)病年齡分別為49.7、52.7歲。三陰性組臨床分期為Ⅲ期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比例明顯低于HER-2陽(yáng)性組比例（P<0.05）。三陰性組的腫瘤大小、脈管浸潤(rùn)、VEGF陽(yáng)性率均低于HER-2陽(yáng)性組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；三陰性組的組織學(xué)高級(jí)別、P53陽(yáng)性率高于HER-2陽(yáng)性組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組隨訪(fǎng)7～83個(gè)月，12例患者發(fā)生復(fù)發(fā)或死亡。單因素分析顯示，激素受體陰性乳腺癌患者的無(wú)病生存期與淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管浸潤(rùn)有關(guān)；多因素分析顯示，脈管浸潤(rùn)是激素受體陰性乳腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。 結(jié)論激素受體陰性乳腺癌中，三陰性乳腺癌和HER-2陽(yáng)性乳腺癌有各自的臨床病理特點(diǎn)。脈管浸潤(rùn)情況是激素受體陰性乳腺癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。[關(guān)鍵詞]乳腺癌；三陰性；人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2；臨床病理特征；預(yù)后；免疫組織化學(xué)

乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤。在眾多預(yù)后相關(guān)因素中，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）表達(dá)情況、HER-2表達(dá)情況是影響乳腺癌預(yù)后的主要因素，亦是指導(dǎo)乳腺癌臨床個(gè)體化治療的重要依據(jù)。激素受體陰性乳腺癌較激素受體陽(yáng)性乳腺癌預(yù)后差是一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)。根據(jù)HER-2表達(dá)情況，可將激素受體陰性乳腺癌分為三陰性乳腺癌與HER-2陽(yáng)性乳腺癌這兩個(gè)亞型。目前圍繞三陰性乳腺癌的臨床研究較多，且多將三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌對(duì)比研究，而對(duì)于三陰性及HER-2陽(yáng)性這兩類(lèi)激素受體陰性乳腺癌亞型的臨床病理特征及預(yù)后的研究不多。為此，本文選取81例激素受體陰性乳腺癌，通過(guò)回顧性分析比較三陰性乳腺癌與HER-2陽(yáng)性乳腺癌的臨床表現(xiàn)、病理特征及預(yù)后，探討多因素對(duì)激素受體陰性乳腺癌預(yù)后的影響，從而探尋激素受體陰性乳腺癌的個(gè)體化綜合治療的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年1月～2011年7月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市婦幼保健院乳腺病科收治的具有完整臨床病理資料的符合入組條件的女性乳腺癌81例，年齡31～76歲，平均51歲。病理分級(jí)Ⅰ級(jí)3例（3.70%），Ⅱ級(jí)27例（33.33%），Ⅲ級(jí)51例（62.96%）。腫瘤直徑1.5～10.0 cm，平均2.95 cm。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例36例（44.44%）。其中75例（92.59%）行乳腺癌改良根治術(shù)，4例（4.94%）行乳腺癌根治術(shù)，1例（1.23%）行乳腺單純切除術(shù)，1例（1.23%）行局部擴(kuò)大切除術(shù)。腫瘤位于左側(cè)者41例（51.2%），右側(cè)者40例（48.8%）。79例接受靜脈化療（含蒽環(huán)類(lèi)或與紫杉類(lèi)藥物），其中36例接受局部放療。

1.2 入組條件

①經(jīng)手術(shù)證實(shí)的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者；②術(shù)前無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；③有ER、PR、HER-2的免疫組化結(jié)果，且ER、PR均為陰性[2]；④HER-2免疫組織化學(xué)結(jié)果“-”為HER-2陰性，“+++”為陽(yáng)性[3]。因未做進(jìn)一步 FISH 檢測(cè)，“+”及“++”未入組。

1.3 方法

根據(jù)HER-2表達(dá)不同分為ER、PR、HER-2三陰性乳腺癌組（51例）和HER-2陽(yáng)性組（30例）。對(duì)兩組病例腫瘤標(biāo)本的臨床病理指標(biāo)（發(fā)病年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤家族史、臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級(jí)、脈管浸潤(rùn)）及生物學(xué)指標(biāo)[P53、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）]進(jìn)行分類(lèi)評(píng)估。P53蛋白陽(yáng)性部位在細(xì)胞核上，以10%腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色為陽(yáng)性；VEGF蛋白陽(yáng)性部分在細(xì)胞質(zhì)上，以10%腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色為陽(yáng)性。

1.4 隨訪(fǎng)

隨訪(fǎng)從治療第1天開(kāi)始計(jì)算，所有患者均隨訪(fǎng)至2012年3月截止。按觀(guān)察終止計(jì)算。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為25個(gè)月（7～83個(gè)月），隨訪(fǎng)形式為門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)，一般要求患者治療后第1～2年每3個(gè)月門(mén)診隨訪(fǎng)1次，第3～5年每半年門(mén)診隨訪(fǎng)1次，第5年以后每年門(mén)診隨訪(fǎng)1次。門(mén)診隨訪(fǎng)內(nèi)容包括詢(xún)問(wèn)病史及體格檢查、對(duì)側(cè)乳房B超或鉬靶檢查、胸部X線(xiàn)檢查、腹部超聲、盆腔B超、血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物等，必要時(shí)做骨掃描或CT等檢查。局部或區(qū)域復(fù)發(fā)指臨床或組織學(xué)顯示同側(cè)乳腺或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指臨床及影像學(xué)檢查顯示有遠(yuǎn)處病灶。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，對(duì)臨床病理科特征資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)進(jìn)行單因素分析，以COX模型進(jìn)行多因素生存分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同亞型激素受體陰性乳腺癌的臨床病理特征

三陰性組患者中位年齡為49歲，HER-2陽(yáng)性組患者中位年齡為54歲。三陰性組年齡大于35歲患者比例（94.12%，48/51）和 HER-2 陽(yáng)性組（96.67%，29/30）相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）；三陰性組未絕經(jīng)患者比例（56.86%，29/51）高于HER-2陽(yáng)性組（50.00%，15/30），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三陰組有乳腺癌家族史比例為5.88%（3/51），其他腫瘤家族史比例為12.69%（8/51）；HER-2陽(yáng)性組乳腺癌家族史比例為0，其他腫瘤家族史為20.00%（6/30），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三陰性組T分期中T3的患者比例為 7.84%（4/51），T2 的患者比例為 41.18%（21/51）；HER-2 陽(yáng)性組T3的患者比例為16.66%（5/30），T2的患者比例為46.67%（14/30），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三陰組臨床分期中Ⅲ期患者比例（7.84%）明顯低于HER-2陽(yáng)性組比例（26.67%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）。見(jiàn)表1。

表1 三陰性乳腺癌與HER-2陽(yáng)性乳腺癌臨床病理特征比較

2.2 各組患者的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況

兩組隨訪(fǎng)7～83個(gè)月，三陰組中有1例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，6例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。HER-2陽(yáng)性組中有2例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，3例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

2.3單因素Kaplan-Meier法分析

無(wú)病生存時(shí)間：隨訪(fǎng)時(shí)間最長(zhǎng)83個(gè)月，最短7個(gè)月，中位生存時(shí)間26個(gè)月。結(jié)果顯示，無(wú)病生存時(shí)間與年齡無(wú)關(guān)（logrank 檢驗(yàn)，P=0.295）；與組織學(xué)分級(jí)無(wú)關(guān)（log-rank 檢驗(yàn)，P=0.449）；與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（log-rank 檢驗(yàn)，P=0）；與臨床分期有關(guān)（log-rank 檢驗(yàn)，P=0.003）；與脈管浸潤(rùn)有關(guān)（log-rank檢驗(yàn)，P=0）；與 HER-2 狀態(tài)無(wú)關(guān)（log-rank 檢驗(yàn)，P=0.349）；與腫瘤大小無(wú)關(guān)（log-rank檢驗(yàn)，P=0.094）；與P53有關(guān)（log-rank檢驗(yàn)，P=0.035）；與 VEGF 無(wú)關(guān)（log-rank 檢驗(yàn)，P=0.225）。

2.4 COX模型多因素生存分析

應(yīng)用COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、HER-2、P53、VEGF狀態(tài)等進(jìn)行多因素生存分析發(fā)現(xiàn)，影響無(wú)病生存的獨(dú)立預(yù)后因素為脈管浸潤(rùn)，危險(xiǎn)比為6.245（95%CI：1.374～28.394，P ＜ 0.05）。

3 討論

女性正常乳腺的細(xì)胞上存在ER和PR，雌激素和孕激素通過(guò)ER和PR對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)細(xì)胞惡變時(shí)，腫瘤細(xì)胞可以部分或全部地保留正常的受體系統(tǒng)，功能與正常細(xì)胞相似。這種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)仍然依賴(lài)原來(lái)的雌孕激素環(huán)境調(diào)節(jié)，稱(chēng)為激素依賴(lài)性腫瘤。有些細(xì)胞在癌變過(guò)程中，其受體系統(tǒng)保留很少或完全喪失，不能再作為激素的靶細(xì)胞，其生長(zhǎng)不再受激素的控制與調(diào)節(jié)。本文的研究對(duì)象即雌孕激素受體陰性的非激素依賴(lài)性乳腺癌。

臨床上通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)ER和PR，得出腫瘤細(xì)胞內(nèi)激素受體半定量水平來(lái)提示乳腺癌的預(yù)后信息和指導(dǎo)內(nèi)分泌治療。激素受體陰性的乳腺癌通常表現(xiàn)為組織學(xué)分化差、復(fù)發(fā)率高、生存期短、對(duì)傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療效果差等特點(diǎn)[4]。本文中81例激素受體陰性的乳腺癌患者中組織學(xué)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)者78例（96.30%）；臨床分期Ⅱ～Ⅲ期者56例（69.14%）；P53陽(yáng)性者 52例（64.20%）；VEGF陽(yáng)性者 66例（81.48%）。以上指標(biāo)均提示該類(lèi)乳腺癌具有更高的侵襲性，預(yù)后相對(duì)更差。

2000年，Perou等[4]在國(guó)際上首次提出了乳腺癌分子分型的概念。2001年，Sorlie[5]對(duì)乳腺癌進(jìn)行了和預(yù)后相關(guān)的分子分型，共五型，包括ER+/腔面型（A、B亞型）、正常乳腺樣型、HER-2過(guò)表達(dá)型和基底樣型，并發(fā)現(xiàn)HER-2過(guò)表達(dá)型和基底樣型預(yù)后較差，ER+/腔面型和正常乳腺樣型預(yù)后較好。三陰性乳腺癌是一種特殊的乳腺癌亞型，ER、PR、HER-2均不表達(dá)，包括基底細(xì)胞樣型和正常乳腺樣型。其臨床病理特征為：原發(fā)腫瘤體積較大，臨床分期較晚，組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞增殖活性高和侵襲能力強(qiáng)；具體表現(xiàn)為高組織學(xué)分級(jí)，核分裂像多見(jiàn)，腫瘤組織中基質(zhì)少，中央易出現(xiàn)壞死和纖維化；與其他類(lèi)型的乳腺癌相比，三陰性乳腺癌局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高于骨轉(zhuǎn)移，中樞轉(zhuǎn)移相對(duì)較多，較易發(fā)生肝、肺、腦等處轉(zhuǎn)移[5-7]。本文51例三陰性乳腺癌中7例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中6例發(fā)生肝、肺、腦等處轉(zhuǎn)移，1例為骨轉(zhuǎn)移。

HER-2參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和遷移，是乳腺組織細(xì)胞中較常見(jiàn)而易激活的原癌基因。在多種腺癌細(xì)胞中此癌基因均有高水平表達(dá)，報(bào)道最多的是乳腺癌。HER-2癌基因的異常表達(dá)擴(kuò)增見(jiàn)于25%～30%的原發(fā)性乳腺癌病例，并且僅限于癌細(xì)胞，而不出現(xiàn)于正常乳腺上皮。HER-2癌基因擴(kuò)增不僅與雌、孕激素受體表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤級(jí)別較高有關(guān)，而且它的擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)還與乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存期明顯相關(guān)。過(guò)度表達(dá)者其術(shù)后早期復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率增加，生存期縮短，因而HER-2的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)可作為早期判斷乳腺癌預(yù)后的有效指標(biāo)。本文的30例HER-2過(guò)表達(dá)的病例均為激素受體陰性乳腺癌，腫瘤大?。? cm者占63.33%，腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者占55.17%，組織學(xué)分級(jí)2～3級(jí)者占93.33%，臨床分期 2～3期者占 80.00%，P53陽(yáng)性者占60.00%，VEGF陽(yáng)性者占86.67%，均提示該類(lèi)乳腺癌預(yù)后較差。HER-2陽(yáng)性提示對(duì)CMF方案（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶）耐藥，而含蒽環(huán)類(lèi)為主的方案能使HER-2陽(yáng)性患者獲益。1998年，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)針對(duì)HER-2基因過(guò)表達(dá)乳腺癌的單克隆抗體曲妥珠單抗上市，開(kāi)創(chuàng)了乳腺癌基因靶向治療的新時(shí)代。隨機(jī)臨床研究表明，HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者輔助曲妥珠單抗（商品名：赫賽?。┌邢蛩幬镏委煵粌H能降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和死亡率，而且能降低局部復(fù)發(fā)率[7]。隨著分子靶向治療的廣泛應(yīng)用，HER-2陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后將得到改善。但由于價(jià)格昂貴，臨床使用受到限制，本文中30例HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者中僅有2例使用曲妥珠單抗靶向治療。

P53是一種抑癌基因，定位于17p13.1，分為野生型和突變型。野生型P53為抑癌基因，在細(xì)胞周期的G1期起關(guān)鍵的調(diào)控作用，維持正常生長(zhǎng)，抑制惡性增殖，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，由于半衰期較短，免疫組化方法無(wú)法檢測(cè)到。突變型P53可以抑制野生型的活性，從而引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞惡變、延遲或組織細(xì)胞凋亡，由于半衰期增長(zhǎng)，免疫組化檢測(cè)到的P53均為突變型，P53突變與乳腺癌的預(yù)后不良顯著相關(guān)[10]。Chae等[11]研究表明蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥物是通過(guò)P53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑實(shí)現(xiàn)殺傷癌細(xì)胞的作用，P53陽(yáng)性的三陰性乳腺癌患者對(duì)蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療效果不佳，并且常導(dǎo)致蒽環(huán)類(lèi)耐藥，生存率不高，而對(duì)P53陰性的三陰性乳腺癌患者效果較好，P53陽(yáng)性的三陰性乳腺癌更適合紫杉醇類(lèi)化療藥物。因此，筆者認(rèn)為可以根據(jù)P53的表達(dá)狀態(tài)來(lái)為患者選擇化療藥物進(jìn)行個(gè)體化治療。

VEGF是一種特異性促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的有絲分裂原，它是由多種亞型組成的多家族蛋白質(zhì)，在許多正常組織中呈低水平表達(dá)，但在多種實(shí)體的惡性腫瘤中，腫瘤細(xì)胞可大量分泌VEGF，并且在惡性腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要作用[12]。本研究顯示，在HER-2及三陰性這兩種激素受體陰性乳腺癌亞型中，VEGF基因都有高表達(dá)。它不僅提示該類(lèi)患者的預(yù)后，而且為其提供了新的治療靶點(diǎn)。目前作用于VEGF藥物的研究也正在進(jìn)行中。

對(duì)于三陰性與HER-2陽(yáng)性這兩種雌孕激素受體陰性乳腺癌亞型而言，本文認(rèn)為在未使用曲妥珠單抗靶向治療前提下，三陰性乳腺癌與HER-2陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后都較差。袁中玉等[13]認(rèn)為激素受體陰性患者，無(wú)論HER-2表達(dá)狀況如何，均不會(huì)影響患者預(yù)后，提示激素受體陰性乳腺癌，包括HER-2過(guò)表達(dá)型和基底細(xì)胞樣型可能是一組獨(dú)立的病理類(lèi)型，具有其特定的生物學(xué)行為。HER-2陽(yáng)性型、三陰型乳腺癌之所以預(yù)后較差，其主要原因是無(wú)法完全通過(guò)相關(guān)治療而清除的殘余腫瘤細(xì)胞造成了這兩種亞型乳腺癌的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。在乳腺癌治療方面，從針對(duì)ER、PR的內(nèi)分泌治療到抗HER-2靶向治療，已在臨床成功應(yīng)用，并且逐漸趨于成熟和完善。雖然，三陰性乳腺癌目前尚無(wú)確切的靶向治療，但近年來(lái)各項(xiàng)研究逐漸表明目前所存在治療藥物的選擇依據(jù)，同時(shí)逐漸聚集在EGFR抗體類(lèi)藥物、小分子單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成類(lèi)藥物，以及作用于細(xì)胞增殖和DNA修復(fù)關(guān)鍵酶的藥物等靶向藥物上的研究，為患者帶來(lái)了希望。今后仍需繼續(xù)努力尋找更多、更可靠的分子生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行病理分型及基因分型，判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療，從而提高雌孕激素受體陰性乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌患者的治療效果，改善預(yù)后。

[1]Hammond ME，Hayes DF，Wolff AC，et al.American society of clinical oncology/college of american pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer[J].J Oncol Pract，2010，6（4）：195-197.

[2]《乳腺癌HER-2檢測(cè)指南2009版》編寫(xiě)組.乳腺癌HER-2檢測(cè)指南（2009 版）[J].中華病理學(xué)雜志，2009，38（12）：836-840.

[3]Pichon MF，Broet P，Magdelenat H，et al.Prognostic value of steroid receptors after long-term follow-up of 2257 operable breast cancers[J].Br J Cancer，1996，73（12）：1545-1551.

[4]Perou CM，Sorlie T，Eisen MB，et al.Molecular portraits of human breast Tumors[J].Nature，2000，406（6797）：747-752.

[5]Sorlie T，Perou CM，Tibshirani R，et al.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（19）：10869-10874.

[6]Rakha EA，Elsayed ME，Green AR.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer，2007，109（1）：25-32.

[7]Romond EH，Perez EA， Bryant J，et al.Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive beast carcer [J].N Engl J Med，2005，353（16）：1673-1684.

[8]廖瑜倩，徐兵河.118例小腫塊多腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的臨床特征和預(yù)后分析[J].中華腫瘤雜志，2007，29（8）：615-618.

[9]趙衛(wèi)紅，徐兵河，張頻，等.乳腺癌合并脈管瘤栓的臨床病例特點(diǎn)及預(yù)后因素分析[J].中華腫瘤雜志，2007，29（2）：137-140.

[10]Norbeng T，Klaar S，Karl G，et al.Increased p53 mutation frequency during tumor progression—results from a breast cancer cohort[J].Cancer Res，2001，61：8317-8321.

[11]Chae BJ，Bae JS，Lee A，et al.p53 as a specific prognostic factor in triple-negative breast cancer[J].Jpn J Clin Oncol，2009，39（4）：217.

[12]Lee SJ，Lee SY，Jeon HS，et al.Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and risk of primary lung cancer[J].Cancer Epidermal Biomarkers Prey，2005，14（3）：571-575.

[13]袁中玉，王樹(shù)森，朱美琴，等.不同分子亞型乳腺癌的臨床特征和預(yù)后[J].中華腫瘤雜志，2008，30（6）：456-461.

Clinical and pathological characteristics analysis for hormone receptor negative breast cancer molecular subtype

DING Yun1LU Xiaowei1MA Tao1YIN Yongxiang2CHEN Daozhen1LIU Xiao3▲
1.Department of Breast,Wuxi Maternity and Child Health Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Jiangsu Province,Wuxi214002,China;2.Department of Pathology,Wuxi Maternity and Child Health Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Jiangsu Province,Wuxi 214002,China;3.Department of Thyroid,Breast Surgery,Wuxi People′s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Jiangsu Province,Wuxi214023,China

Objective To analyze the clinical features of different hormone receptor negative breast cancer subtypes HER-2 positive and triple-negative subtype),to investigate the prognostic factors of hormone receptor negative breast cancer,and try to find the evidence of combined and individualized treatment for patients with hormone receptor negative breast cancer.Methods Clinical data of 81 patients with hormone receptor negative breast cancer,treated in Wuxi maternity and child health hospital affiliated Nanjing medical university from January 2005 to July 2011,were collected and analyzed in this study.According to the HER-2 status detected by immunohistochemistry,the patients were divided into two groups:the group of triple negative,the group of HER-2 positive (IHC 3+).The difference of the clinicopathological features and prognosis among the two groups were compared.Results 51 cases were triple-negative breast cancers,30 cases were HER-2 positive breast cancers,the average age of patients with the two subtype was 49.7 and 52.7 respectively.Compared with the group of HER-2 positive,the group of triple negative and decreased significantly in the ratio of lymph node metastasis and clinical stageⅢ(P＜0.05).There was no significant difference in size of cancer,vascular invasion,the positive rate of VEGF and P53,high level of histolog(P＞0.05).The follow-up duration ranged from 7 months to 83 months,12 cases of them were found to have local tumor recurrence or distant metastatic disease.The univariate analysis showed that lymph node metastasis and vascular invasion were correlated with the disease-free survival of hormone receptor negative breast cancer.However,only vascular invasion was showed to be an independent prognostic factor assessed by multivariate analysis.Conclusion Patients with different subtype of hormone receptor negative breast cancer have different the clinicopathological features.The vascular invasion is an independent prognostic factor of the patients with hormone receptor negative breast cancer.

Breast cancer;Triple negative;HER-2;Clinicopathologic features;Prognosis;Immunohistochemistry

R737.9

C

1673-7210（2012）08（b）-0097-04

江蘇省2010年度“六大人才高峰”D類(lèi)資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2010-WS-062）。江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才培養(yǎng)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：RC2011033）。

▲通訊作者

2012-06-07 本文編輯：衛(wèi) 軻）