帕利哌酮緩釋片輔助治療難治性抑郁癥的療效與安全性

劉美玲 劉曉軍 高秀春

帕利哌酮緩釋片輔助治療難治性抑郁癥的療效與安全性

劉美玲①劉曉軍 高秀春

目的 初步探討帕利哌酮緩釋片合并文拉法辛治療難治性抑郁癥(TRD)的療效與安全性。方法 49例TRD患者隨機分為研究組(帕利哌酮緩釋片合并文拉法辛)和對照組(單用文拉法辛),療程6周。治療前及治療后第1、2、4、6周分別采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、臨床療效總評量表-病情嚴(yán)重程度(CGI-SI)和不良反應(yīng)量表(TESS)評定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果研究組有效率64%,對照組有效率33.33%,研究組有效率顯著高于對照組(?2=4.608,P<0.05)。治療6周后,兩組HAMD與CGI-SI評分比較差異有顯著性(P<0.01),但組間TESS評分差異無顯著性(P>0.05)。結(jié)論 小劑量帕利哌酮緩釋片在難治性抑郁癥的治療中有增效作用,優(yōu)于單用文拉法辛,安全性較高,患者依從性好。

帕利哌酮緩釋片;文拉法辛;難治性抑郁癥;療效;安全性

難治性抑郁癥(Treatment resistant depression,TRD)常用藥物治療策略有增加原用藥物劑量和換藥、合并使用增效劑、聯(lián)合用藥等[1]。一致性研究認(rèn)為,非典型抗精神病藥物在TRD治療中具有潛在作用,其作為抗抑郁藥的增效劑已成為TRD患者的可選治療策略之一[223]。帕利哌酮(paliperidone)緩釋片作用機制與利培酮等其他第二代抗精神病藥類似,因此,也被認(rèn)為有潛在的治療雙相情感障礙的作用[4]。由于該藥在國內(nèi)應(yīng)用時間較短,研究資料較少,作者未見國內(nèi)該藥對抗抑郁藥物增效作用的文獻報道。本研究對TRD患者在使用文拉法辛的基礎(chǔ)上加用小劑量帕利哌酮緩釋片,并與單用文拉法辛進行對照研究,觀察其增效作用及聯(lián)合應(yīng)用的安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

入組患者為2010年3月-2011年3月就診于勝利醫(yī)院精神科門診和住院患者;均符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn);至少經(jīng)過2種不同藥理機制的抗抑郁藥足量、足療程治療(>6周)而療效不佳者[5];漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥18分;年齡19～62歲;自愿參與,并于實驗前簽署知情同意書。排除伴有嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、精神發(fā)育遲滯、精神活性物質(zhì)濫用、妊娠、哺乳期婦女及藥物過敏者。符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)者共計50例,按要求完成資料者49例,按就診時間以隨機數(shù)字表法將病人隨機分為研究組25例(帕立哌酮緩釋片合并文拉法辛)和對照組24例(單用文拉法辛),療程共6周。其中研究組男 13例,女 12例;年齡 19～ 60歲,平均(40.24±12.30)歲;病程 0.5～13年,平均(5.93±3.69)年;受教育時間7～16年,平均(12.04±2.85)年。對照組男、女各12例;年齡20～ 62歲,平均(39.46±12.17)歲;病程 1～ 12年,平均(5.87±3.00)年;受教育時間8～18年,平均(13.04±2.93)年。兩組在性別、年齡、病程及受教育程度等資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 所有入組病例治療前均停藥1周作為清洗期。兩組患者開始均給予文拉法辛緩釋膠囊治療(商品名:怡諾思,惠氏制藥),起始劑量75 mg?d,晚單次與食物同服,調(diào)整劑量遞增間隔至少4天,最大治療劑量225 mg?d。文拉法辛平均治療劑量研究組為(153.00±45.83)mg?d,對照組為(159.38±45.93)mg?d,組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.486,P>0.05)。研究組同時加服帕利哌酮緩釋片(商品名:芮達,西安楊森),每天1次,治療劑量為3～6 mg?d,平均(3.72±1.31)mg?d。如有睡眠障礙可短期合并苯二氮卓類藥,不超過2周。

1.2.2 療效與安全性評價 于治療前及治療后第1、2、4、6周末分別采用HAMD、臨床療效總評量表-病情嚴(yán)重程度(CGI-SI)和不良反應(yīng)量表(TESS)評定療效和不良反應(yīng)。臨床療效評定以末次HAMD評分的減分率為依據(jù),減分率≥75%為痊愈,≥50%為顯著進步,≥25%為進步,<25%為無效。有效率=(痊愈+顯進+進步)?總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計處理

使用SPSS 10.0數(shù)據(jù)包進行數(shù)據(jù)分析,計量資料采用t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組痊愈5例(20%),顯著進步6例(24%),進步5例(20%),無效9例(36%),有效率64%。對照組痊愈2例(8.33%),顯著進步3例(12.50%),進步3例(12.50%),無效16例(66.67%),有效率33.33%。經(jīng)?2檢驗,研究組有效率顯著高于對照組(?2=4.608,P<0.05)。

2.2 兩組治療前后HAMD評分比較

見表1。研究組從第1周、對照組從第2周起HAMD評分與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),提示兩組均能較好改善TRD患者的抑郁癥狀。治療2、4、6周兩組HAMD評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01),提示研究組起效快,抑郁癥狀的改善優(yōu)于對照組。

表1 兩組治療前后HAMD評分比較s)

表1 兩組治療前后HAMD評分比較s)

注:經(jīng)t檢驗,組內(nèi)與治療前比較:*P<0.05,* *P<0.01,下同

組 別 治療前 治療1周 治療2周 治療4周 治療6周研究組(n=25) 29.72±8.39 26.44±4.76* 22.64±4.43** 16.56±3.12** 11.40±2.74**對照組(n=24) 29.46±7.27 28.21±4.54 26.21±4.99* 19.58±3.22** 14.42±3.22**t 0.116 21.330 22.650 23.338 23.540 P>0.05 >0.05 <0.05 <0.01 <0.01

表2 兩組治療前后CGI-SI評分比較(±s)

表2 兩組治療前后CGI-SI評分比較(±s)

組 別 治療前 治療1周 治療2周 治療4周 治療6周研究組(n=25) 4.76±1.56 4.56±1.53 3.72±1.21** 2.76±1.16** 2.08±1.04**對照組(n=24) 4.83±1.76 4.75±1.51 4.13±1.23* 3.46±1.25** 3.00±1.18**t 20.154 20.437 21.164 22.024 22.902 P>0.05 >0.05 >0.05 <0.05 <0.01

表3 兩組治療后TESS評分比較s)

表3 兩組治療后TESS評分比較s)

時 間 研究組(n=25) 對照組(n=24) t P治療1周 3.68±1.07 2.88±1.08 2.626 <0.05治療2周 3.32±1.11 2.54±1.06 2.509 <0.05治療4周 2.88±0.93 2.50±0.98 1.396 >0.05治療6周 2.72±0.89 2.45±1.02 0.957 >0.05

2.3 兩組治療前后CGI-SI評分比較

治療前、治療1周及2周時兩組CGI-SI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但在治療4周及6周兩組CGI-SI評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01),提示研究組患者總體療效優(yōu)于對照組,見表2。

2.4 治療后兩組不良反應(yīng)比較

對照組1例病人出現(xiàn)木僵癥狀改行M ECT治療,脫落。從TESS總分變化趨勢看,在治療第1周及第2周研究組藥物不良反應(yīng)明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),此后呈下降趨勢,治療4、6周末組間TESS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

3 討 論

TRD約占抑郁癥患者的10%～20%,是近年來精神醫(yī)學(xué)界的難題及研究熱點之一。TRD的發(fā)病機制非常復(fù)雜,普遍認(rèn)為是生化、遺傳、內(nèi)分泌、心理社會因素等共同作用的結(jié)果所致。目前學(xué)者們普遍認(rèn)為TRD的發(fā)病與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能下降有關(guān),其中以5-羥色胺(5-HT)的作用最為明顯。李霞等[6]研究認(rèn)為,TRD患者存在5-HT攝取機制障礙,血小板中5-HT含量顯著低于一般患者,進而引發(fā)TRD。另外,去甲腎上腺素(N E)、多巴胺(DA)等神經(jīng)遞質(zhì)的含量及其受體功能異常也參與其中。在抗抑郁藥的基礎(chǔ)上選用增效劑是治療難治性抑郁癥的常用策略之一。研究提示以非典型抗精神病藥作為增效手段,治療伴精神病性癥狀的難治性抑郁癥患者,起效快,療效確定[7]?？赡軝C制為非典型抗精神病藥物與5-HT受體、谷氨酸受體具有相對較高的親和力,因此這類藥物可能通過調(diào)節(jié)DA功能和激動5-HT2A受體而發(fā)揮抗抑郁作用或增強抗抑郁藥的療效[8]。

帕利哌酮緩釋片,其主要成分為利培酮的活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮(9-OH-risperidone),與利培酮的藥理學(xué)特性相似[9],主要通過拮抗5-HT2A和多巴胺D2受體發(fā)揮抗精神病的作用,通過阻斷突觸前膜上的Α2和5-HT2A受體,分別引起N E和DA脫抑制性釋放增加,激動前額皮質(zhì)腹內(nèi)側(cè)部的D1受體,治療抑郁癥狀[10]。動物實驗證明帕利哌酮可翻轉(zhuǎn)西酞普蘭對N E能神經(jīng)元的抑制作用,對5-羥色胺再攝取抑制劑(SSR Is)治療無反應(yīng)的抑郁癥患者可能有效[11]。有研究者發(fā)現(xiàn)帕利哌酮對大腦前額葉皮質(zhì)突觸神經(jīng)小體內(nèi)蛋白的表達有影響,與情感穩(wěn)定劑碳酸鋰和丙戊酸鈉的作用相似,從神經(jīng)生物學(xué)角度證明了帕利哌酮有潛在治療雙相情感障礙的作用[4]。文拉法辛能有效抑制5-HT和N E的再攝取,增強中樞突觸間隙的N E及5-HT功能而發(fā)揮抗抑郁作用,對TRD患者有一定療效。多項研究顯示,其抗抑郁療效優(yōu)于SSR I,對SSR I治療無效者換用文拉法辛療效確切[12213]。因此,本研究選擇文拉法辛和帕利哌酮緩釋片聯(lián)合,是綜合考慮了文拉法辛的藥物特點和帕利哌酮緩釋片作為增效劑的可能機制。

本研究顯示,TRD患者在原抗抑郁藥基礎(chǔ)上合并帕利哌酮緩釋片治療,研究組有效率顯著高于對照組;治療第2周研究組HAMD評分即顯著低于對照組,治療第4、6周2組間比較HAMD及CGI-SI評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01);兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),兩組常見的不良反應(yīng)如惡心、食欲減低、口干、頭暈、便秘等多在治療前2周出現(xiàn),程度均輕微,在治療期間或結(jié)束時多減輕或緩解,并不影響患者依從性。整個研究期間2組患者均服用文拉法辛治療,治療劑量無顯著性差異,起效速度及療效差異為帕利哌酮緩釋片的增效作用所致。低劑量帕利哌酮緩釋片在增效同時安全性較高,且服用方便,每日1次給藥,提高了患者的治療依從性。

在TRD的治療中,非典型抗精神病藥物固然有增效作用,但同時也增加了藥物副作用的風(fēng)險,因此在與常規(guī)抗抑郁藥合用時應(yīng)予以注意。本研究結(jié)果顯示,研究組各有2例(8%)患者出現(xiàn)EPS及體重增加(>7%),發(fā)生比例低于國外報道[14],可能與本研究帕利哌酮治療劑量偏低有關(guān),另外其特殊的OROS控釋給藥技術(shù)能夠使血藥濃度維持在一個相對穩(wěn)定的范圍,因此其不良反應(yīng)較少,用藥安全性高。但也提示帕利哌酮對于內(nèi)分泌影響仍然是較為突出的問題,應(yīng)引起臨床重視,治療中應(yīng)對血漿催乳素、血糖、血脂等指標(biāo)予以監(jiān)測。

本研究結(jié)果表明,小劑量帕利哌酮緩釋片對治療TRD有明確的增效作用,起效較快,療效肯定,安全性高,患者依從性高,可考慮作為治療TRD的一種新的臨床選擇。

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Eff icacy and Safety of Paliperidone Extended-release(ER)Tablets as an Augment in Treatment of Treatment Resistant

Depression(TRD).

L iuM eiling,L iu X iaojun,Gao X iuchun.S heng liO il F ield S heng li H osp ital Psychiatry D ep t,D ongy ing257055,

P.R.China

ObjectiveTo explore the efficacy and safety of paliperidone ER combined w ith venlafaxine for treating treatment resistant depression(TRD).M ethodsA total of 49 TRD patientswere random ly divided into study group(n=25,paliperidone ER combined w ith venlafaxine)and control group(n=24,venlafaxine monotherapy)w ith the course of 6 weeks.Ham ilton Depression Scale(HAMD17),Clinical Global I mpression2Severity of Illness(CGI-SI)and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were used to evaluate clinical efficacy and side effects before and at 1,2,4,6 weeks after the treatment.ResultsThe overall effective rate of study group(64%)was significantly higher than that of control group(33.33%)(?2=4.608,P<0.05).Between two groups at the 6th week after the treatment,therewere significant differences of the scores of HAMD and CGI-SI(P<0.01),but no significant difference of the scores of TESS(P>0.05).There were no significant difference of the rate of adverse reaction between two groups(?2=0.698,P>0.05).ConclusionV enlafaxine augmented w ith s mall dose paliperidone ER has better clinical efficacy than venlafaxine monotherapy in the treatment of treatment resistant depression w ith high safety and treatment compliance.

Paliperidone ER;V enlafaxine;Treatment resistant depression;Efficacy;Safety

① 中國.中國石化集團勝利石油管理局勝利醫(yī)院精神科(東營) 257055 E2mail:slxl120@126.com

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