藥物性肝炎患者的臨床特征及治療分析

謝志毅,喬 嶠,周雨峽

(無錫市第四人民醫(yī)院消化內(nèi)科,江蘇無錫,214062)

目前,隨著新藥的不斷研制,臨床用藥的不規(guī)范,特別是抗生素的濫用,藥物使用的品種與劑量的增加,藥物性肝炎呈現(xiàn)出逐年增多的趨勢。其中藥物性肝炎約占所有藥物損害病象的10%～15%[1],其發(fā)生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱。西方國家由藥物引起的急性肝功能衰竭約占全部肝功能衰竭的10%～52%[2],病死率約為11.9%[3]。由于藥物性肝炎臨床特征復雜,病理變化多樣,實驗室檢查無特異性,極易發(fā)生漏診、誤診。為了加深對藥物性肝炎的了解,本文通過對86例住院治療的藥物肝炎患者進行綜合分析,現(xiàn)匯總?cè)缦隆?/p>

1 材料和方法

1.1 一般資料

2005年1月—2010年12月作者收治的藥物性肝炎患者92例,其中男 55例,女 37例,男∶女=1.5∶1,年齡23～78歲,平均(51.3±12.9)歲。

1.2 診斷方法[4]

①病前1～8周或更長時間內(nèi)有明確用藥史;②部分患者有發(fā)熱、皮疹;③血常規(guī)檢查嗜酸性粒細胞≥6%;④有肝實質(zhì)細胞損害或肝內(nèi)膽汁淤積的臨床表現(xiàn);⑤排除其他原因所致肝炎或黃疸,部分患者原有肝病基礎(chǔ)如乙肝標志物陽性、脂肪肝、血吸蟲肝病,但服藥前檢查肝功能正常;⑥停用藥物即好轉(zhuǎn)。

1.3 診斷標準

按照Maria(1997年)藥物性肝損害的診斷標準[5],53例評分在10～13分,36例評分在14～17分,3例>17分,92例患者均符合藥物性肝炎的診斷。

1.4 研究方法

回顧性調(diào)閱92例藥物性肝炎患者住院病歷,詳細分析了患者原發(fā)病、服藥史、臨床特征、肝功能、血常規(guī)、肝炎病毒血清標志物及臨床治療等各項指標進行綜合分析評價。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

92例藥物性肝炎患者中 ,有73例患(79.3%)出現(xiàn)不同程度的乏力、納差、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀,63例患者(68.5%)出現(xiàn)隱性或顯性黃疸,27例患者(29.3%)出現(xiàn)發(fā)熱、18例患者(19.6%)出現(xiàn)瘙癢,12例患者(13.0%)出現(xiàn)皮疹等癥狀。實驗室檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高92例(100%)堿性磷酸酶(ALP)升高62例(67.4%),總膽紅素TB升高44例(47.8%)。

2.2 臨床分型

參照國際藥物性肝炎臨床分型標準分型[6],肝細胞型共48例(52.2%),臨床以肝細胞型常見;膽汁淤積型 30例(32.6%),混合型 14例(15.2%)。

2.3 導致藥物性肝炎的相關(guān)藥物分析

本組92例患者中,相關(guān)藥物從高到低依次如下:中草藥類、抗生素類、抗腫瘤藥類、抗結(jié)核藥類、解熱鎮(zhèn)痛藥,其他。詳見表1。

表1 導致藥物性肝炎的相關(guān)藥物分類表

2.4 發(fā)生時間

不同類型藥物導致藥物性肝炎發(fā)生的時間略有不同,見表2。

表2 不同類型藥物導致藥物性肝炎發(fā)生的時間

2.5 治療效果

92例患者在確認后,立即進行護肝、退黃、降酶等治療措施對癥治療,其中臨床治愈75例(81.5%),好轉(zhuǎn)9例(9.8%),自動出院5例(5.4%),死亡3例(3.3%)。存活85例患者治療前后肝功能比較,ALT、AST、ALP、TB等指標均比治療前有明顯好轉(zhuǎn)。

86例藥物性肝炎患者治療前后肝功能比較,詳見表3。

表3 86例藥物性肝炎患者治療前后肝功能比較()

表3 86例藥物性肝炎患者治療前后肝功能比較()

＊P<0.05。

ALT/U·L-1 AST/U·L-1 ALP/U·L-1 TB/μ mol·L-1治療前 356.55±39.12 287.12±40.11 209.91±28.63 45.23±9.35治療后 46.02±11.53＊ 42.11±10.27＊ 97.24±21.06＊ 18.92±9.12＊

3 討 論

當前人類暴露于6萬種以上化學物質(zhì)的威脅中,其中3萬種以上為藥品和保健品[7]。目前已發(fā)現(xiàn)可造成肝臟不同程度損害的藥物至少有500～1000種,幾乎遍及各類藥物[8]。經(jīng)消化道吸收的藥物,經(jīng)門靜脈進入肝臟,大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應,藥物經(jīng)過此相反應后極性增高,即水溶性增大,易于排出體外,參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應主要為結(jié)合反應,經(jīng)過此相反應后,藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結(jié)合,形成極性更強的物質(zhì),通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝,有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性,因此,不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個體,有些藥物在此代謝過程中會產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì),進一步造成肝損傷,或原本不具抗原性的藥物,在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物,引起免疫性肝損傷。

當前,中草藥引起的肝損害的報道也呈逐年上升趨勢,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少有60種以上的中草藥能引起肝損害[9],如單味中藥有黃藥子、三七、何首烏、大黃、雷公藤、丹參、蒼耳子 、白果等等,一些保健品中,中草藥所占成分較大,本組患者中中草藥導致藥物性肝炎的比例最高,達到28.3%,與患者主觀認為中草藥安全、無毒有關(guān),應加強中草藥、中成藥的藥理研究,增加對中成藥、湯劑、減肥藥、保健品人群肝功能的檢測,在群眾與醫(yī)務工作者思想上樹立“中草藥”也可導致藥物性肝炎意識,合理、謹慎使用中草藥?？股厮幬锸荄ILI常見致病因素已得到大家的認同,本研究組中占25.0%,其次是抗腫瘤類藥,達到19.6%,目前中國腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢,與空氣、環(huán)境、水質(zhì)、食品安全等因素有關(guān),抗腫瘤藥物的大量使用,所致DILI的發(fā)生率也不斷增高,腫瘤患者出現(xiàn)肝功能損害,應排除藥物因素,如果是藥物引起,必須立即停止相關(guān)藥物、或換藥、減量等措施。

藥物性肝損傷的發(fā)生時間因藥物類型不同而有所不同,并多見于女性[10],與本研究組相同。DILI發(fā)生時間與用藥時間長短不成正比,因藥物不同導致發(fā)生DILI的時間有所不同,從本研究組中看出,抗生素藥與抗腫瘤藥物短期內(nèi)易發(fā)生DILI。中草藥、抗結(jié)核藥物及抗甲狀素藥物在使用1年后仍有可能導致DILI的發(fā)生,對長期使用這三類藥物的人群要定期肝功能監(jiān)測,隨時預防DILI的發(fā)生。

對DILI藥物誘導損傷因素目前仍不確定,國內(nèi)缺少規(guī)范的流行病學調(diào)查,沒有制訂出適合我國人群的藥物性肝病診斷標準,藥物性肝炎的研究還需要進一步深入,建立和健全DILI致病藥物數(shù)據(jù)庫顯得如此迫切。加強公眾教育,避免濫用、長期大量用藥,謹慎、合理使用可能損害肝臟的藥物,如中草藥類、抗生素類等等。用藥過程中定期檢測肝功能,提高公眾及臨床醫(yī)師對DILI的警惕性,密切注意肝功能變化,發(fā)現(xiàn)DILI癥狀,應立即停藥、換藥或者減量,并且采取護肝等對癥治療。

[1]伍百賀,詹俊.藥物性肝病的診斷與治療進展[J].國際消化病雜志,2008,20(5):413.

[2]Larrey D,Pageaux G P.Drug-induced acute liver failure[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2005,17(2):141.

[3]Ibá?ez L,Pé rez E,Vidal X,et al.Prospective surveillance of acute serious liver disease unrelated to infectious,obstructive,or metabolic diseases:epidemiological and clinical features,and exposure to drugs[J].J Hepatol,2002,37(5):592.

[4]Zimmerman H J,Ishak K G.General aspects of drug-induced liver disease.[J].astroenterol Clin North Am.1995,24(4):739.

[5]陳成偉.藥物性肝損害的診斷[J].肝臟,2001,6(1):49.

[6]kaplowitz N.Mechanisms of liver cell injury[J].J Hepatol.2000,32(1 Suppl):39.

[7]陳成偉.重視藥物性肝病[J].肝臟,2006,11(5):301.

[8]梁斌,余國梅,毛靜.藥物性肝炎及其治療的研究進展[J].解放軍藥學學報,2011,27(2):175.

[9]Wolters L M,Van Buuren H R.Rosuvastatin-associated hepatitis with autoimmune features[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2005,17(5):589.

[10]Akoglu H,Yilmaz R,Kirkpantur A,et al.Combined organ failure with combination antihyperlipidemic treatment:a case of hepatic injury and acute renal failure[J].Ann Pharmacother,2007,41(1):143.