不同TOAST分型腦梗死患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3水平的研究

吳 健,陳應(yīng)柱,俞 龍

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇揚(yáng)州,225001)

腦梗死發(fā)生后,梗死灶內(nèi)的多種蛋白水解酶活性開始升高,其中以基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等被認(rèn)為與腦梗死關(guān)系密切。MMP是一種在降解細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)程中起主要作用的鋅、鈣依賴性蛋白水解酶家族。MMP-3又稱基質(zhì)溶素-1,可激活MMP-1、MMP-8、MMP-9,使之由非活性的酶原轉(zhuǎn)化為有活性的酶而起生物作用,并共同參與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解過(guò)程,所以MMP-3在MMPs的生物活性中起始動(dòng)作用[1-2]。本研究旨在檢測(cè)腦梗死后患者血清MMP-3水平的動(dòng)態(tài)變化,及其與TOAST分型和預(yù)后的關(guān)系。

1 臨床資料

本研究納入82例為2006年9月—2009年8月入住本院神經(jīng)內(nèi)科、發(fā)病在24 h內(nèi)的急性腦梗死患者,其中男47例,女 35例,平均年齡(65.59±7.86)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):發(fā)病24h內(nèi)的急性腦梗死,均首次發(fā)病;缺血性卒中診斷符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)CT或MRI確診。依據(jù)歐洲進(jìn)展性腦卒中研究組制訂的進(jìn)展性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)2判定腦梗死有無(wú)進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn):腦出血,既往有卒中史;肝腎功能不全或心功能衰竭;嚴(yán)重感染或惡性疾病、4周內(nèi)有潛在的感染體征和癥狀;外科手術(shù)和外傷史;近期輸血、近半月內(nèi)服用抗血小板藥、他汀類降脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類降壓藥、激素或免疫抑制劑。對(duì)照組32例,均為本院同期健康體檢者。其中男18例,女14例,年齡平均(66.16±5.23)歲。

TOAST病因分型:將腦梗死患者按TOAST分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、小動(dòng)脈閉塞型(即腔隙性腦梗死)、心源性栓塞型、其他病因明確型和不明病因型。

標(biāo)本采集:采集對(duì)照組、腦梗死組入院第2天(發(fā)病時(shí)間24 h內(nèi))以及發(fā)病第3、第7天,清晨空腹外周靜脈血3 mL,2%EDTA抗凝,-20℃保存。

2 結(jié) 果

TOAST分型:本組在明確病因的亞型中,小動(dòng)脈閉塞型(34例,41.46%)最常見(jiàn),其次為大動(dòng)脈粥樣硬化型(15例,18.29%)和心源性栓塞型(10例,12.19%),其他明確病因型(1例,1.22%)最少,不明原因型22例(26.84%)。

CI患者NIHSS評(píng)分比較:不同類型ACI患者NIHSS水平不同。TOAST 5個(gè)亞型中,心源性栓塞型NIHSS評(píng)分最高(15.0±5.0),其次為大動(dòng)脈粥樣硬化型(12.0±5.0),而小動(dòng)脈閉塞型最低(3.0±1.7);與小動(dòng)脈閉塞型比較,心源性栓塞型、大動(dòng)脈粥樣硬化型NIHSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)腦梗死組患者發(fā)病后第1天血清MMP-3水平與相應(yīng)時(shí)間段的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)分進(jìn)行直線相關(guān)分析,結(jié)果顯示,2者之間存在相關(guān)關(guān)系(P<0.01)。腦梗死組患者血清MMP-3水平的動(dòng)態(tài)變化及與TOAST分型的關(guān)系見(jiàn)表1。

表1 CI組患者血清MMP-3水平的動(dòng)態(tài)變化(,mg/L)

表1 CI組患者血清MMP-3水平的動(dòng)態(tài)變化(,mg/L)

與對(duì)照組比較:＊＊P<0.01。

組別 例數(shù) 發(fā)病后24 h 發(fā)病后72 h 發(fā)病后7 d急性腦梗死組 82 248.68±26.36＊＊ 336.22±29.16＊＊ 262.38±31.21＊＊大動(dòng)脈粥樣硬化型 15例 281.36±33.13＊＊ 389.69±38.36＊＊ 345.22±31.21＊＊心源性栓塞型 10例 253.21±26.65＊＊ 332.53±31.93＊＊ 286.97±29.23＊＊小動(dòng)脈閉塞型 34例 221.19±23.16＊＊ 236.32±25.17＊＊ 191.17±20.13不明原因型 22例 245.15±26.18＊＊ 313.37±31.28＊＊ 271.26±29.13＊＊其他明確病因型 1 226 251 213對(duì)照組 32 186.46±23.89

CI組患者血清MMP-3與進(jìn)展性腦梗死的關(guān)系見(jiàn)表2。不同TOAST亞型進(jìn)展性腦梗死中血清MMP-3水平均明顯高于非進(jìn)展性腦梗死患者。

表2 進(jìn)展性腦梗死與非進(jìn)展性血清MMP-3水平比較(,mg/L)

表2 進(jìn)展性腦梗死與非進(jìn)展性血清MMP-3水平比較(,mg/L)

與非進(jìn)展性腦梗死組比較:＊＊P<0.01。

組別 例數(shù) 發(fā)病后24 h 發(fā)病后72 h 發(fā)病后7 d非進(jìn)展性CI 61(74.4%) 236±24.28 283±28.31 246±24.41進(jìn)展性CI 21(25.6%) 269±27.61＊ 367±33.37＊＊ 335±35.16＊＊

3 討 論

TOAST分型是按病因進(jìn)行卒中分型的代表,具有較好的信度和效度[3-4]。本研究結(jié)果顯示,TOAST分型構(gòu)成中以小動(dòng)脈閉塞型最高,達(dá)41.46%,其次為不明原因型、大動(dòng)脈粥樣硬化型和心源性栓塞型,而有明確病因型最低。本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)報(bào)道[5]大致相同,與國(guó)外報(bào)道[6]有一定的差異。在國(guó)外,TOAST分型中小動(dòng)脈閉塞型比例要低于本研究結(jié)果,而心源性栓塞型比例要高于國(guó)內(nèi)。其原因可能與以下因素有關(guān):種族、地域不同:多個(gè)研究報(bào)道,不同種族、人種和國(guó)家的TOAST亞型比例不同;機(jī)遇的作用:各研究樣本例數(shù)不同,研究中樣本例數(shù)越大,偏倚越小,各研究所選樣本例數(shù)不同,造成差異不可避免;飲食習(xí)慣、生活環(huán)境不同:高脂血癥、糖尿病、肥胖者更易致大動(dòng)脈粥樣硬化;被研究人群提供病史的可靠程度和研究者提取資料的熟練程度對(duì)研究也有影響;輔助檢查的完整性。因此,為減少分型差異,可采用盡量增加樣本樣的方法,并完善輔助檢查,熟練掌握分型方法。

MMP-3又稱為基質(zhì)裂解素,是在動(dòng)脈粥樣斑塊中表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白家族的主要成員[7],它廣泛存在于動(dòng)脈粥樣病變處,它能降解細(xì)胞外基質(zhì)的多數(shù)成分,諸如能特異性地降解明膠、纖維連接蛋白、層粘蛋白、玻璃連接蛋白和Ⅳ型膠原,同時(shí)還能激活其他的MMPs,國(guó)外研究報(bào)道[8],當(dāng)粥樣斑塊有高濃度巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí),釋放大量基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs),纖維帽基質(zhì)被廣泛降解,使斑塊趨向不穩(wěn)定,繼發(fā)血栓形成堵塞血管。國(guó)外發(fā)現(xiàn)[9]MMP-3的表達(dá)與腦缺血損傷有關(guān),應(yīng)用抗MMP單克隆抗體可減輕缺缺血性腦損傷,提示MMPs參與了缺血性腦損傷,MMP-3可以通過(guò)降解各型蛋白及膠原,通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子、自由基、趨化因子和募集單核細(xì)胞來(lái)擴(kuò)大缺血性損傷。同時(shí)還可激活MMP-9加重缺血性腦損傷。國(guó)內(nèi)研究表明[10]腦梗死組血清MMP-3水平顯著高于正常組。提示血清MMP-3可能與急性缺血性腦血管病的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)腦梗死伴有頸動(dòng)脈易損斑塊患者的MMP-3水平高于穩(wěn)定斑塊組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示增高的MMP-3通過(guò)降解ECM成分而削弱斑塊纖維帽的厚度和強(qiáng)度,在斑塊的穩(wěn)定性中起重要作用。

本研究結(jié)果顯示,腦梗死患者發(fā)病第1天血清MMP-3水平與NIHSS評(píng)分有關(guān),NIHSS評(píng)分越高,血清MMP-3水平也越高,兩者呈正相關(guān),表明腦梗死患者血清MMP-3水平可以反映腦梗死臨床病情的輕重。研究結(jié)果還顯示,MMP-3作為生物活性指標(biāo),有助于急性腦梗死的TOAST分型分型,并提供病變程度和預(yù)后的信息,同時(shí)也可以作為早期評(píng)定病情有無(wú)進(jìn)展的指標(biāo)之一。本研究中不同TOAST亞型進(jìn)展性腦卒中發(fā)生率顯示:進(jìn)展性腦卒中發(fā)生率25.6%,大動(dòng)脈亞型最高達(dá)到40%,心源性次之,小動(dòng)脈型最少,不明原因型第3,這與TOAST分型中LAA、CE亞型預(yù)后較差,SAO預(yù)后較好的研究結(jié)果一致。

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