吉非替尼耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素解救治療的臨床研究

王慧娟,張國偉,王啟鳴,朱 輝,李 鵬,閆相濤,李少梅,馬智勇

(河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科,河南鄭州,450003)

肺癌在我國已經(jīng)是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,而非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占其中的85%。隨著新的化療藥物、化療方案,靶向治療的應(yīng)用及二線化療的增加,晚期NSCLC患者的生存質(zhì)量有所改善,但是其5年生存率仍在5%左右。恩度是由我國科研人員自主研發(fā)的全球第一個(gè)獲批用于臨床治療的重組人血管內(nèi)皮抑素。作為血管生成的負(fù)性調(diào)節(jié)因子,可以抑制多種促血管生成因子的作用,從而達(dá)到抑制腫瘤新的血管生成并使已存在的腫瘤血管退縮的作用。本研究驗(yàn)證了恩度作為晚期NSCLC一線治療的療效[1-2]。本研究選用恩度作為吉非替尼耐藥后的解救治療,觀察聯(lián)合治療的療效,生存和毒性反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年9月—2010年5月,共10例吉非替尼治療后耐藥的晚期NSCLC患者進(jìn)入研究。其中男2例,女8例 ,年齡43～75歲 ,中位年齡61.5歲;鱗癌2例,腺癌8例;臨床分期均為Ⅳ期,接受過二次以上的治療;先前接受吉非替尼治療的中位時(shí)間是15.2個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn):①細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)的晚期NSCLC;②先前接受吉非替尼治療并有確切的臨床獲益(治療期間療效評(píng)價(jià)達(dá)CR或PR,或SD≥6個(gè)月);③至少有1個(gè)雙徑可測量病灶 ,普通CT或MRI掃描≥20 mm,螺旋CT掃描直徑≥10 mm;④體力狀態(tài)(ECOG PS)評(píng)分為0～2;⑤年齡18～75歲;⑥預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;⑦受試者無主要器官功能受損;⑧患者對(duì)接受的治療和隨訪有良好的依從性。

1.2 方法

所有患者在吉非替尼治療期間評(píng)價(jià)為進(jìn)展(PD)后,繼續(xù)接受吉非替尼治療并在1周內(nèi)開始聯(lián)合恩度治療。恩度用法:每周期21 d,第1～14天應(yīng)用,15 mg/(次·d),加入500 mL生理鹽水中靜脈滴注時(shí)間大于3 h。

1.3 療效判定

近期療效:治療開始前1周內(nèi)完成包括病史采集、體格檢查、胸部 CT、頭顱CT或 MRI以及腹部CT、B超等的基本評(píng)估。根據(jù)RECIST療效標(biāo)準(zhǔn),近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和PD。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率(ORR),以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR),DCR患者4周后再復(fù)查CT進(jìn)行確認(rèn)。每1～2個(gè)周期全面復(fù)查評(píng)價(jià)療效。生存:包括無進(jìn)展生存期(PFS:自治療開始之日隨訪至患者病情進(jìn)展或者死亡的時(shí)間)和總生存期(OS:自治療開始之日隨訪至患者死亡的時(shí)間)。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

患者中,僅獲得PR 1例(10%),SD 6例(60%),PD 3例(30%);ORR為10.0%,DCR為70.0%。由于達(dá)到客觀緩解例數(shù)過少,沒有進(jìn)行ORR的相關(guān)因素分析。logistic多因素回歸分析顯示DCR與患者的性別、年齡、PS評(píng)分、病理類型及易瑞沙服藥時(shí)間長短均無相關(guān)性(P>0.05),見表1。

表1 基線特征與DCR相關(guān)性的多因素分析

2.2 中位PFS和OS

截止到進(jìn)行數(shù)據(jù)分析為止,所有10例患者聯(lián)合治療后的中位PFS為4.2個(gè)月(95%CI:3.21個(gè)月～5.19個(gè)月)。聯(lián)合治療開始后的中位OS是8個(gè)月(95%CI:4.96個(gè)月～11.04個(gè)月)。COX回歸分析顯示患者的PFS和OS與性別、年齡、PS評(píng)分、病理類型及易瑞沙服藥時(shí)間長短均無相關(guān)性。

3 討 論

表皮生長因子(EGF)及其受體(EGFR)途徑在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用,并且發(fā)現(xiàn)生長因子受體家族在NSCLC中高表達(dá)。EGFR是一種細(xì)胞膜結(jié)合型受體,通過與不同的配體結(jié)合后,激活下游的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路,經(jīng)由MAPK和AKT途徑調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、生存、侵襲、轉(zhuǎn)移及腫瘤誘導(dǎo)的血管發(fā)生[3]。針對(duì)這一信號(hào)傳導(dǎo)途徑的小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是肺癌臨床治療中應(yīng)用最為成功的靶向藥物之一[4]。但是,直接針對(duì)癌癥細(xì)胞的靶向治療有一些難于克服的缺點(diǎn):腫瘤組織之間存在嚴(yán)重的異質(zhì)性;以腫瘤細(xì)胞作為治療的靶點(diǎn)從生物學(xué)和遺傳學(xué)講不穩(wěn)定[5]。在臨床治療中觀察到接受EGFR-TKIs治療有效的大多數(shù)患者在治療1年后即出現(xiàn)耐藥。對(duì)于EGFR-TKIs耐藥后的治療,目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的模式,有些治療仍在研究階段,未能推廣用于臨床[6]。

針對(duì)微環(huán)境治療與靶向癌細(xì)胞治療相比有其自身的優(yōu)勢:不容易產(chǎn)生抗藥性,組織間的異質(zhì)性更少,對(duì)治療的反應(yīng)相對(duì)可預(yù)見。腫瘤的血管是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是介導(dǎo)血管發(fā)生的關(guān)鍵因子。第一個(gè)用于臨床治療的靶向VEGF藥物是貝伐單抗。在ECOG4599[7]研究中,貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案一線治療晚期NSCLC使患者的生存結(jié)果首次突破1年。

HER-1/EGFR和VEGF有共同的下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑,聯(lián)合作用于這兩個(gè)靶點(diǎn)的藥物抗治療腫瘤可能會(huì)有協(xié)同作用,額外增加臨床獲益。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)治的非鱗癌中位OS達(dá)到 13.7個(gè)月[8]。但是,在厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療一線化療失敗的進(jìn)展期NSCLC的Ⅲ期臨床研究中[9],僅觀察到與厄洛替尼單藥治療相比提高了ORR(13%、6%),延長了 PFS(3.4個(gè)月、1.7 個(gè)月;HR 0.62;95%CI 0.52～0.75),但是患者的總生存沒有得到延長。

聯(lián)合阻斷VEGFR和EGFR信號(hào)傳導(dǎo)途徑能夠克服EGFR抑制劑的原發(fā)或獲得性耐藥[10],推測腫瘤的血管發(fā)生與耐藥有關(guān)。本研究選取血管內(nèi)皮抑素作為EGFR-TKIs治療失敗后的晚期NSCLC的解救治療,聯(lián)合治療后盡管僅觀察到1例患者獲得PR,但是患者的生存卻得到明顯的延長,PFS達(dá)4.2個(gè)月,OS達(dá)8個(gè)月;并且患者的耐受性良好,沒有觀察到明顯的毒副作用。提示對(duì)于吉非替尼獲得性耐藥患者,可以嘗試采取恩度聯(lián)合治療的方法。這是對(duì)EGFR-TKIs獲得性耐藥后治療方法的一次探討,提示通過抑制腫瘤血管發(fā)生的途徑克服耐藥可能是解決耐藥的方法之一,盡管還需要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)其中的內(nèi)在機(jī)制。

[1]王慧娟,王啟鳴,張國偉,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合含鉑方案一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J].腫瘤,2011,31(3):264.

[2]朱 輝,張國偉,王慧娟,等.恩度聯(lián)合NP或GP方案一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效比較[J].醫(yī)藥論壇雜志,2011,(2):59.

[3]Ciardiello F,Tortora G.EGFR antagonists in cancer treatment[J].N Engl J Med,2008,358(11):1160.

[4]Mok T S,Wu Y L,Thongprasert S,et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med,2009,361(10):947.

[5]Sjoblom T,Jones S,Wood L D,et al.The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers[J].Science,2006,314(5797):268.

[6]Oxnard G R,Arcila M E,Chmielecki J,et al.New strategies in overcoming acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancer[J].Clin Cancer Res,2011,17(17):5530.

[7]J.R.Brahmer R G,J.H.Schiller MP,Johnson ASaD.ECOG 4599 phaseⅢ trial of carboplatin and paclitaxel±bevacizumab:Subset analysis of survival by gender[J].Journal of Clinical Oncology,2006 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition),2006,24(18S(June 20 Supplement)):7036.

[8]Herbst R S,O′Neill V J,Fehrenbacher L,et al.Phase II study of efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2007,25(30):4743.

[9]Herbst R S,Ansari R,Bustin F,et al.Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy(BeTa):a double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet,2011,377(9780):1846.

[10]Naumov G N,Nilsson M B,Cascone T,et al.Combined vascular endothelial growth factor receptor and epidermal growth factor receptor(EGFR)blockade inhibits tumor growth in xenograft models of EGFR inhibitor resistance[J].Clin Cancer Res,2009,15(10):3484.