醫(yī)院抗骨質(zhì)疏松藥物用藥趨勢分析與合理應(yīng)用評價

尹 月，邱新野，高振梅，劉澤源

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100071;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)中心，北京 100069)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)為全身代謝性骨病，以低骨量和骨組織微細結(jié)構(gòu)破壞為特征，能導(dǎo)致骨的脆性和骨折危險增加。隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥已成為嚴(yán)重威脅中老年人健康的流行病，居中老年人五大疾病患病率之首。全球患者總數(shù)超過2億人，美國、西歐、日本有7 500萬人，而中國已超過9 000萬，即每14人中就有1人[1]。骨質(zhì)疏松治療最常用的藥物包括鈣制劑類、性激素類、降鈣素類、雙膦酸類和維生素D類等。筆者通過對我院抗骨質(zhì)疏松藥物使用情況的分析，評估及分析用藥趨勢，為臨床合理應(yīng)用該類藥品提供參考。

1 資料與方法

資料來源于我院計算機中心數(shù)據(jù)庫2008年8月至2010年7月期間抗骨質(zhì)疏松藥消耗情況，包括藥品名稱、規(guī)格、單價、數(shù)量、金額等。采用藥物利用分析法進行分析，評價藥物在臨床中的地位。根據(jù)第16版《新編藥物學(xué)》、2005年版《中國藥典(二部)》規(guī)定的主要適應(yīng)證的有效劑量及說明書、世界衛(wèi)生組織的建議，確定限定日劑量(DDD)[2]。用藥頻度(DDDs)=藥品消耗總量/DDD值，DDDs值越大，說明此藥使用頻率越大[3]。藥品日均費用(DDC)=某藥的年銷售金額/該藥的DDDs。

2 結(jié)果與分析

2.1 統(tǒng)計結(jié)果

2008年、2009年、2010年醫(yī)院藥品銷售總金額為13 422.42萬元、16 383.46萬元、20 811.68萬元，抗骨質(zhì)疏松藥物的銷售金額為50.92萬元、66.92萬元、70.45萬元，分別占藥品銷售總金額的0.38%，0.41%，0.34%。具體統(tǒng)計結(jié)果見表1和表2。

2.2 分析

抗骨質(zhì)疏松藥物銷售金額2008年至2010年呈遞增趨勢，但2010年在用藥總金額中的比例卻比2009年明顯下降，其趨勢與長江流域136家醫(yī)院抗骨質(zhì)疏松藥物利用分析相一致[4]。雙膦酸鹽類藥物臨床用量呈上升趨勢，雌激素類(替勃龍)藥物也呈上升趨勢，維生素D類藥物走勢比較平穩(wěn)，維持原有的水平。

表1 抗骨質(zhì)疏松藥物總銷售金額及排序

表2 抗骨質(zhì)疏松藥DDDs及DDDs排序

雙膦酸鹽類中唑來膦酸的DDC較高，唑來磷酸(擇泰)甚至達到822.68元。因此，盡管唑來膦酸藥物的DDDs較小，但其銷售金額所占比例較高。該院的同類產(chǎn)品還有阿侖膦酸鈉和帕米膦酸鹽。

雖然鈣制劑在該院抗骨質(zhì)疏松藥物中占較大份額，但其銷售金額呈逐年下降趨勢。這可能是國家對社會藥店政策放開，國家推行藥品分類管理有關(guān)。大部分鈣制劑為非處方藥，在社會藥店價格有較大優(yōu)勢，因此，醫(yī)院里鈣制劑的銷量大幅下降。

雌激素類藥物中結(jié)合型雌激素藥品所占份額本來就不多，近年又有所下降。由于2002年國際上激素替代療法治療試驗的負面結(jié)果[5]，給健康絕經(jīng)期婦女防治骨質(zhì)疏松癥時選用雌激素藥物帶來極大的困惑。雌激素可有效治療絕經(jīng)期婦女因雌激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥，但長期應(yīng)用可引起許多不良反應(yīng)，特別是增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病危險，還可導(dǎo)致靜脈血栓和誘發(fā)膽囊疾病等，使得患者有所顧慮。目前治療骨質(zhì)疏松癥的藥物較多，因此該院現(xiàn)已較少使用雌激素。目前臨床上采用了選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑來防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，它不僅具有雌激素治療作用，而且沒有雌激素治療中的副作用，尤其是可抗雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激。

根據(jù)作用機制，抗骨質(zhì)疏松藥一般可分為骨吸收抑制劑和骨形成促進劑兩大類。骨吸收抑制劑包括雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽、維生素D、鈣制劑等，骨形成促進劑包括氟化鈉、甲狀旁腺激素、鍶鹽、生長因子等。而氟化物、甲狀旁腺激素和鍶鹽等尚未廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松的治療。目前，臨床治療骨質(zhì)疏松癥的藥物大部分為骨吸收抑制劑。由表2可見，西藥中DDDs較高的是迪巧和鈣爾奇-D，其通用名是碳酸鈣片。鈣是維持人體神經(jīng)、肌肉、骨骼系統(tǒng)、細胞膜和毛細血管通透性正常功能所必需的，長期缺鈣可使牙齒、骨骼發(fā)育不良。尤其是兒童、孕婦、哺乳期婦女、處于迅速發(fā)育階段的青少年、老年人，補充鈣劑非常有必要。人們已經(jīng)意識到缺鈣潛在的危害性，所以除了將鈣制劑用于治療疾病外，還將鈣制劑用于缺鈣人群的鈣補充。維生素D是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的基本藥物，無論應(yīng)用何種藥物治療，都應(yīng)保證每日400～800 IU維生素D的攝入。

3 合理應(yīng)用評價

3.1 鈣制劑和維生素D

世界衛(wèi)生組織專家推薦的成人鈣需要量為400～500 mg/d，妊娠后3個月及哺乳期可增加至1 000～1 200 mg/d。補鈣是治療骨質(zhì)疏松最常用的方法，可以說任何治療骨質(zhì)疏松的方法必須同時補鈣[6]。因為人體不能吸收和儲存過量的鈣，所以補鈣每日均衡為佳，最好能分次進行，并且在臨睡前服用效果更好。西藥中較常用的是迪巧和鈣爾奇-D兩種碳酸鈣片。

隨機對照試驗(RCT)結(jié)果顯示，單用鈣劑治療可使骨密度在2～3年中增加1% ～2%，使骨折發(fā)生率出現(xiàn)小幅但顯著的下降。而對于嚴(yán)重鈣攝人不足者，補鈣可以減少甲狀旁腺激素的分泌，從而降低骨吸收及骨折率。大多數(shù)抗骨吸收藥物的臨床試驗均用鈣劑作為輔助治療，補鈣量為每天口服600～1 200 mg。在骨質(zhì)疏松癥患者中，鈣劑單藥治療不足以預(yù)防骨折的發(fā)生，通常采用鈣劑+活性維生素D3配伍使用(表3)，維生素D可抑制甲狀旁腺素，增加腸道鈣的吸收，刺激成骨細胞活性，促進骨形成等[7]。

表3 鈣制劑和維生素D的適用范圍及用量建議

近年對應(yīng)用骨化三醇(0.25μg口服，每天2次，持續(xù)3年)的研究表明，它能減少椎骨骨折危險，對股骨頸骨密度沒有顯著作用，但可使椎骨骨密度升高l.7%，服用后經(jīng)肝25-(OH)D3起作用，副作用發(fā)生率較小。

鈣制劑由于酸堿性的不同，往往也會對胃腸道產(chǎn)生不良影響，如引起惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、便秘等，在應(yīng)用時要引起足夠的重視。長期大量應(yīng)用鈣制劑，可能引起高鈣血癥，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、便秘等胃腸道反應(yīng)和精神癥狀。高鈣血癥還可使機體的組織鈣化，引起腎結(jié)石，嚴(yán)重者甚至引起死亡。故長期服用鈣制劑者應(yīng)定期監(jiān)測血鈣水平，以便更合理安全地應(yīng)用鈣制劑。

3.2 降鈣素類

降鈣素類是一種由哺乳動物甲狀腺C細胞分泌的32個氨基酸組成的多肽激素。此類藥物有鮭魚降鈣素(密鈣息)、鰻魚降鈣素(益鈣寧)。臨床常用的密鈣息是人工合成品，生物活性比人降鈣素高20～40倍，作用持久，有預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及鎮(zhèn)痛的作用，但人對鮭魚降鈣素容易產(chǎn)生抗體耐藥而致療效降低。

密鈣息用法為50 IU/d，肌肉注射，1周后改為每周1次，療程根據(jù)病情決定;第2周開始每兩日注射同一劑量，治療后第3天起骨痛開始有所緩解，第7天達最大療效。若長期使用，起初劑量50～100 IU，每兩天肌肉注射1次，6個月后每周注射2次，每次50～100 IU。鼻噴劑為每噴1次(需含50 IU)，根據(jù)病情1～2次/d，每次噴兩鼻孔各1次，療程也根據(jù)病情而定。

鰻魚降鈣素(益鈣寧)用法為10 IU、每周肌肉注射2次，或20 IU每周肌肉注射1次，連用4周后疼痛可明顯緩解，繼續(xù)使用，則骨量增加[8]。低骨量的老年婦女已不再適合使用雌激素補充療法，尤其是對雙膦酸鹽藥物胃腸道耐受性差的患者、患多種疾病的患者、不適合使用雌激素補充治療和雙膦酸鹽的糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者，鮭魚降鈣素鼻吸劑是最佳選擇。

2008年至2009年醫(yī)院降鈣素類藥物應(yīng)用呈明顯下降趨勢，這是因為使用降鈣素的患者經(jīng)常會出現(xiàn)面部潮紅、惡心、注射部位刺痛、多尿、頭痛、畏寒、腹痛、腹瀉等，多數(shù)患者應(yīng)用小劑量降鈣素安全有效，大劑量治療可能會出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能低下。單獨使用可引起低血鈣，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，這可能增加骨質(zhì)吸收和進行性新骨丟失。因此，應(yīng)用降鈣素期間須補充適量的鈣和維生素，一般應(yīng)補充鈣元素600～1 200 mg/d。需要注意的是，降鈣素為多肽類激素，有引起休克的可能，故有過敏史的患者，使用前應(yīng)做皮膚過敏試驗。為減輕胃腸道不良反應(yīng)，可在餐后4～5 h或睡前注射降鈣素。

3.3 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽是人工合成的一類焦膦酸類似物，是抗過度骨溶解的新型藥物。其在骨中與羥基磷灰石有很強的親和力，能進入骨基質(zhì)羥磷灰石晶體中[9]，在骨骼中半衰期長，小劑量時抑制破骨細胞的活動而抑制骨吸收?，F(xiàn)在臨床上主要使用的是第3代雙膦酸鹽，即阿侖膦酸鈉，主要用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥時劑量10 mg/d，預(yù)防婦女骨質(zhì)疏松癥則為5 mg/d，療程1年以上，也可間歇使用。一項包括2 000多例患者的隨機對照研究表明，阿侖膦酸鈉比周期性應(yīng)用依替膦酸鈉對骨量和降低骨折的作用更迅速，且更安全;使用阿侖磷酸鈉3年以上能降低脊柱骨折史患者脊柱、髖部和腕部骨折發(fā)生風(fēng)險約50%，降低無脊柱骨折史患者脊柱骨折發(fā)生危險約48%[10]。

雙膦酸鹽的不良反應(yīng)主要有兩個方面:一是胃腸道問題，如吞咽問題、食道炎和胃潰瘍;另一不良反應(yīng)是抑制骨質(zhì)礦化，但僅見于第1代的依替膦酸鈉。第2代的帕米膦酸鹽和第3代的阿侖膦酸鹽很少見骨軟化，少數(shù)患者可見胃腸道反應(yīng)，偶爾有骨骼肌疼痛、頭痛等，罕見皮疹或紅斑。為了便于吸收，避免對食管和胃的刺激，口服時應(yīng)于早晨空腹給藥，并宜用足量的水(200 mL左右)送服，保持坐位或立位，服后30 min內(nèi)不宜進食和臥床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、礦泉水、果汁和含鈣的飲料。對本品過敏及低血鈣患者禁用，心血管疾病者、兒童、駕駛員、妊娠及哺乳期婦女慎用，不能站立或坐直至少30 min和食管異常(導(dǎo)致食管排空延遲)的患者禁用。

3.4 雌激素類

許多試驗和臨床資料證實，雌激素缺乏引起骨丟失是絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的首要原因，主要治療手段是雌激素替代療法，對緩解骨質(zhì)疏松癥所致疼痛、改善更年期癥狀均有肯定效果，是別的療法所不能取代的，故雌激素為治療骨質(zhì)疏松的第一線藥物[11]。應(yīng)定期監(jiān)測血漿雌激素水平，使血漿中雌二醇達到濾泡早期水平，雌二醇與雌醇之比大于1。從預(yù)防骨質(zhì)疏松的角度考慮，雌激素替代療法至少要應(yīng)用5～10年甚至終生，若癥狀緩解后立即停藥則易復(fù)發(fā)。

應(yīng)用雌激素時盡量聯(lián)合用藥，雌激素與鈣、維生素D、孕激素、雄激素聯(lián)合用藥的預(yù)防或治療效果優(yōu)于單一用藥，也可減少雌激素的用量。如與維生素D和鈣并用，可減少尼爾雌醇的用量，而療效相同;雌激素與雄激素聯(lián)用，對有乳房腫脹疼痛、性欲減退和抑郁癥狀者效果良好，可考慮每日加服甲睪素5 mg。孕激素對骨密度可能也有益處，特別是合成類孕激素。

雌激素主要副作用是絕經(jīng)后陰道出血、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率以及靜脈血栓和肺栓塞危險的增加[12]。當(dāng)預(yù)防骨質(zhì)疏松需長期口服雌激素時，每月應(yīng)加服孕激素10～14 d。對患有雌激素絕對禁忌證的雌激素性高血壓病、乳腺癌、進展性乳腺纖維囊性病、子宮肌瘤者禁用;對患有雌激素相對禁忌證的肥胖癥、糖尿病、胰腺炎、膽石癥、膠原纖維病、乳腺癌、高脂血癥、心肌梗死、肺栓塞、深部血栓靜脈炎患者慎用。

3.5 甲狀旁腺激素(PTH)

甲狀旁腺激素是體內(nèi)鈣水平的調(diào)節(jié)劑，屬于合成代謝藥物。特立帕肽即重組人甲狀旁腺激1-34(rhPTH1-34)，包含人甲狀旁腺激素N端34個氨基酸序列，2002年12月在美國上市，適用于患骨質(zhì)疏松癥、有高度骨折危險的絕經(jīng)婦女，也適用于原發(fā)性性腺機能減退的骨質(zhì)疏松男性患者，包括經(jīng)評價對先前療法無效或不耐受的骨質(zhì)疏松患者。推薦劑量每日1次，20μg，大腿或腹壁皮下注射，最初幾天應(yīng)防止可能出現(xiàn)的直立性低血壓[13-14]。用于絕經(jīng)后婦女和男性骨質(zhì)疏松癥治療，40μg比20μg更能增加骨密度，但對骨折的影響相同且更可能有副作用[15]。

4 結(jié)語

臨床應(yīng)根據(jù)患者的病情及經(jīng)濟情況合理應(yīng)用藥物，并密切關(guān)注可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。防治骨質(zhì)疏松是長久的過程，由于用藥時間長，所選擇的藥物尤其應(yīng)首先考慮安全性。因此，為患者選擇最適合的制劑、劑量和治療方案具有現(xiàn)實的意義。同時，應(yīng)鼓勵中老年人多從事戶外運動，進行承重鍛煉、肌肉增強運動，戒除煙酒，少飲咖啡，每日攝入足夠的鈣劑及維生素D，停用對骨質(zhì)疏松防治不利的食物和藥物等。

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