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    國家生化工程技術(shù)研究中心(北京)

    2012-11-06 06:14:22強(qiáng)
    科學(xué)中國人 2012年3期
    關(guān)鍵詞:微囊多肽微球

    李 強(qiáng)

    國家生化工程技術(shù)研究中心(北京)

    National Engineering Research Center For Biotechnology(Beijing)

    李 強(qiáng)

    開欄語:

    “十一五”期間,中國經(jīng)濟(jì)平穩(wěn)較快發(fā)展,綜合國力顯著提高,社會(huì)事業(yè)顯著進(jìn)步,人民生活顯著改善。中國經(jīng)濟(jì)在世界經(jīng)濟(jì)格局中的地位進(jìn)一步提高,國內(nèi)生產(chǎn)總值已躍居世界第二。中國已成為世界制造基地,成為世界重要的工業(yè)品生產(chǎn)和供應(yīng)基地。然而,中國所取得的令世界矚目的經(jīng)濟(jì)成就與低價(jià)格高素質(zhì)勞動(dòng)力的供給密不可分。缺乏核心技術(shù)致使中國的制造業(yè)一直處于全球制造業(yè)的生產(chǎn)鏈的中低端,某些產(chǎn)業(yè)92%的利潤被跨國公司拿走。更為嚴(yán)峻的是,我國人口增速下降,人口紅利正加速衰減。自1978年計(jì)劃生育政策成為基本國策,我國人口的快速增長得到了有效的控制。但是,計(jì)劃生育政策同時(shí)也改變了人口結(jié)構(gòu),加速了我國人口老齡化。據(jù)預(yù)測(cè),到21世紀(jì)中葉,中國將失去18%~35%的勞動(dòng)力,這就意味著中國的勞動(dòng)力不再廉價(jià)、充足。為維持經(jīng)濟(jì)的快速穩(wěn)定發(fā)展,中國迫切需要加快轉(zhuǎn)變經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式,從人力密集型、資本密集型為主的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)到技術(shù)密集型、文化密集型為主的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)。因此,中國提出“十二五”期間的主要任務(wù)是加快轉(zhuǎn)變經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式,基本建成國家創(chuàng)新體系,國家綜合創(chuàng)新能力世界排名由目前第21位上升至前18位,科技進(jìn)步貢獻(xiàn)率力爭(zhēng)達(dá)到55%,創(chuàng)新型國家建設(shè)取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

    為實(shí)現(xiàn)建設(shè)創(chuàng)新型國家和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化升級(jí)的重大戰(zhàn)略,科技部和國家計(jì)劃委員會(huì)(現(xiàn)國家發(fā)改委)分別組織實(shí)施了“國家工程技術(shù)研究中心建設(shè)項(xiàng)目計(jì)劃”??萍疾拷M織實(shí)施的國家工程中心命名為“國家工程技術(shù)研究中心”,發(fā)改委組織實(shí)施的命名為“國家工程研究中心”。以提高自主創(chuàng)新能力、增強(qiáng)產(chǎn)業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)能力和發(fā)展后勁為目標(biāo),組織具有較強(qiáng)研究開發(fā)和綜合實(shí)力的高校、科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)等建設(shè)的研究開發(fā)實(shí)體。在“創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)化”方針指引下,探索科技與經(jīng)濟(jì)結(jié)合的新途徑,加強(qiáng)科技成果向生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化的中間環(huán)節(jié),促進(jìn)科技產(chǎn)業(yè)化;面向企業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的需要,推動(dòng)集成、配套的工程化成果向相關(guān)行業(yè)輻射、轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散,促進(jìn)新興產(chǎn)業(yè)的崛起和傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的升級(jí)改造;促進(jìn)科技體制改革,培養(yǎng)一流的工程技術(shù)人才,建設(shè)一流的工程化實(shí)驗(yàn)條件,形成我國科研開發(fā)、技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化基地。至2010年,我國共建成國家工程中心268個(gè),其中科技部組建了141個(gè)。分布于農(nóng)業(yè)、能源、制造業(yè)、信息與通信、生物技術(shù)、材料、建設(shè)與環(huán)境保護(hù)、資源開發(fā)利用、輕紡、醫(yī)藥衛(wèi)生等領(lǐng)域,遍及全國二十多個(gè)省市自治區(qū)。

    本刊增設(shè)“工程中心”專欄,旨在介紹“國家工程中心”的概況以及相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域的國際最新進(jìn)展和發(fā)展趨勢(shì),關(guān)注“工程中心”的運(yùn)行方法、先進(jìn)技術(shù)研發(fā)情況、創(chuàng)新技術(shù)發(fā)展前景及重要技術(shù)成果產(chǎn)業(yè)化,展現(xiàn)國家工程中心在創(chuàng)新型國家建設(shè)和促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化升級(jí)過程中的重要貢獻(xiàn)。

    國家生化工程技術(shù)研究中心是根據(jù)國家生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化研究的需要,于1996年由中國科學(xué)院過程工程研究所(原中國科學(xué)院化工冶金研究所)與南京工業(yè)大學(xué)、華東理工大學(xué)聯(lián)合申請(qǐng)成立的國家級(jí)研究中心。中國科學(xué)院過程工程研究所負(fù)責(zé)國家生化工程技術(shù)研究中心(北京)的建設(shè),于2000年通過國家科技部的驗(yàn)收。

    國家生化工程技術(shù)研究中心(北京)(以下簡(jiǎn)稱“中心”)關(guān)注于生物和化工的交叉研究,瞄準(zhǔn)國家能源、資源、醫(yī)藥等重大需求,從實(shí)際應(yīng)用中提取生化工程應(yīng)用過程的關(guān)鍵問題,側(cè)重于突破成果產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)瓶頸,發(fā)揮連接生物技術(shù)和生化工程基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)室和生物技術(shù)企業(yè)之間的橋梁和紐帶作用,以工業(yè)生物放大過程中存在的關(guān)鍵工程科學(xué)技術(shù)問題為突破口,以實(shí)質(zhì)性地提高我國工業(yè)生物過程研究的創(chuàng)新能力為目標(biāo),促進(jìn)資源、能源、生物基化學(xué)品、醫(yī)藥衛(wèi)生等領(lǐng)域的研究,同時(shí)支撐我國生物制造的發(fā)展和進(jìn)步。

    中心以中國科學(xué)院過程工程研究所為依托,與生化工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室相互協(xié)作,主要研究大規(guī)模生物反應(yīng)、生物分離純化、生物劑型工程的核心技術(shù),在蛋白質(zhì)、多肽以及天然產(chǎn)物有效成分的分離純化等方面進(jìn)行工程設(shè)計(jì)、放大和產(chǎn)業(yè)化;自成立以來承擔(dān)了多項(xiàng)國家863計(jì)劃、國家科技攻關(guān)計(jì)劃、各企業(yè)委托項(xiàng)目及技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目,涉及生物反應(yīng)、生化分離、生化產(chǎn)品制備過程優(yōu)化、生化分離特種介質(zhì)的研制等多個(gè)方面,與相關(guān)企業(yè)合作進(jìn)行了技術(shù)的應(yīng)用推廣及新產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化;并與生物技術(shù)上游單位和部分制藥企業(yè)合作,進(jìn)行技術(shù)的放大和產(chǎn)品的規(guī)?;a(chǎn),形成了對(duì)生物產(chǎn)品制備過程進(jìn)行理論研究及應(yīng)用開發(fā)的產(chǎn)學(xué)研基地。此外,中心還抓住世界范圍內(nèi)藥物發(fā)展的趨勢(shì),積極開展緩釋、控釋以及長效藥物的開發(fā)研究工作,并取得了一些突破性的進(jìn)展??商峁┳灾髌放聘黝悓游鼋橘|(zhì)、緩/控釋藥物制劑、聚乙二醇(PEG)修飾劑、長效藥物制劑、高穩(wěn)定性乳液生產(chǎn)設(shè)備、層析柱、層析設(shè)備和產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的技術(shù)服務(wù)平臺(tái)。

    中心以重點(diǎn)推廣自主開發(fā)的品牌產(chǎn)品、工藝、設(shè)備為核心,多種盈利方式并存的發(fā)展思路,走出了一條具有中心特色的盈利模式:(1)科技和工程成果直接轉(zhuǎn)讓,近四年來中心有41項(xiàng)專利技術(shù)在企業(yè)得到實(shí)施,約占授權(quán)專利的23%;(2)“產(chǎn)學(xué)研用”聯(lián)合盈利平臺(tái),一方面解決國家重大需求,另一方面促進(jìn)中心成果在企業(yè)中的迅速轉(zhuǎn)化;(3)企業(yè)創(chuàng)新資助,中心與國內(nèi)外百余家企業(yè)簽訂合作協(xié)議,為企業(yè)設(shè)計(jì)新流程,實(shí)施新技術(shù),進(jìn)行傳統(tǒng)產(chǎn)品和工藝的升級(jí)改造,促進(jìn)了企業(yè)的發(fā)展并創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟(jì)效益;(4)參與和幫助企業(yè)孵化,中心為多家科研單位和企業(yè)提供了中試平臺(tái)以及過程放大設(shè)計(jì),使其技術(shù)迅速孵化成產(chǎn)品,節(jié)省了時(shí)間和精力,解決了科學(xué)技術(shù)工程化的難題。中心的大型設(shè)備和核心技術(shù)面向國內(nèi)外同行,提供服務(wù)和技術(shù)咨詢及產(chǎn)業(yè)化。目前大型儀器設(shè)備已經(jīng)加入了中科院過程工程研究所的聯(lián)合分析測(cè)試中心、中科院北郊生命科學(xué)儀器區(qū)域中心以及北京市中關(guān)村開放實(shí)驗(yàn)室,可從網(wǎng)上預(yù)約使用。

    中心團(tuán)隊(duì):

    中心圍繞項(xiàng)目布局,積極加強(qiáng)了高層次、復(fù)合型人才的培養(yǎng)與引進(jìn)。根據(jù)備選人的學(xué)術(shù)成就或?qū)W術(shù)水平建立了三個(gè)層次的引進(jìn)人才政策(包括院士級(jí)別、杰出人才及百人計(jì)劃)。在薄弱方向上引進(jìn)了“杰出人才”(相當(dāng)于國家千人計(jì)劃,影響力高于百人計(jì)劃),迅速帶領(lǐng)出一支隊(duì)伍;在優(yōu)勢(shì)方向上引進(jìn)了百人計(jì)劃,加入優(yōu)勢(shì)方向團(tuán)隊(duì),形成整體優(yōu)勢(shì);按主要研究方向組成創(chuàng)新團(tuán)隊(duì),設(shè)立團(tuán)隊(duì)首席。

    中心受主任和首席科學(xué)家的直接管理和指導(dǎo),下設(shè)開發(fā)部、推廣部、評(píng)價(jià)部、銷售部、商務(wù)談判部、售后服務(wù)部等部門,各部門分工明確、協(xié)同合作,凝聚團(tuán)隊(duì)力量,開拓創(chuàng)新。目前,中心共組建了四個(gè)團(tuán)隊(duì):生物大分子過程工程創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、生物質(zhì)工程創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、綠色分離工程與環(huán)境生物技術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、生化工程介質(zhì)與裝備創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)。上述每個(gè)團(tuán)隊(duì)由多名高級(jí)職稱人員組成,在團(tuán)隊(duì)中實(shí)現(xiàn)力量整合、學(xué)科交叉、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、幫扶新人,形成團(tuán)隊(duì)在優(yōu)勢(shì)方向上的整體競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì),共同承擔(dān)國家和企業(yè)的重要項(xiàng)目。中心團(tuán)隊(duì)具有工程技術(shù)研究開發(fā)、對(duì)外開放服務(wù)的能力和水平。

    部分關(guān)鍵技術(shù)和產(chǎn)品簡(jiǎn)介

    1、尺寸均一的微球分離介質(zhì)及載藥微囊

    生化工程介質(zhì)可用于生化反應(yīng)中的細(xì)胞微載體、酶固定化載體,生化分離中的層析介質(zhì),生化劑型中的載藥微囊等。微球和微囊作為新型的生化功能材料,可用作生物分離介質(zhì)、酶固定化載體、蛋白質(zhì)/多肽藥物載體,在許多領(lǐng)域均有著廣泛的應(yīng)用。它們是現(xiàn)代生物技術(shù)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化過程中不可缺少的“硬件”。生化工程介質(zhì)屬于消耗材料,每年耗資巨大,發(fā)展具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型生化工程介質(zhì)具有重大的意義。

    隨著生化工程技術(shù)及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展,對(duì)功能材料的要求也越來越高。針對(duì)目前生化工程介質(zhì)研制過程中難以制備尺寸均一的多孔微球介質(zhì)的關(guān)鍵問題,中心發(fā)展了新的制備過程——新型膜乳化技術(shù),一步合成制備出了疏水性、極性、親水性的微米級(jí)-百微米級(jí)合成高分子多孔介質(zhì)以及天然高分子多糖介質(zhì)。膜乳化法通過無機(jī)微孔膜為介質(zhì),借助于膜分離和毛細(xì)管作用力原理,解決了傳統(tǒng)乳化方法存在的問題,實(shí)現(xiàn)了微球和微囊的均一性和可控性。中心采用膜乳化技術(shù)制備了20多種不同結(jié)構(gòu)和性能的微球和微囊,形成了系統(tǒng)化的尺寸均一可控的微球和微囊制備技術(shù),并將其用于生化分離介質(zhì)、藥物載體等多個(gè)方面。尺寸的均一性和可控性提高了天然產(chǎn)物的分離效果,可將藥物與結(jié)構(gòu)類似的雜質(zhì)完全分開,所開發(fā)的獨(dú)特的介質(zhì)成孔技術(shù),實(shí)現(xiàn)了納米-微米級(jí)的孔徑可控,可應(yīng)用于生物大分子和小分子產(chǎn)品的分離純化。運(yùn)用配基均勻連接技術(shù)和分離工藝緊密結(jié)合的策略制備出了系列多糖微球產(chǎn)品,介質(zhì)已被國內(nèi)外用戶廣泛使用,產(chǎn)品性能獲得用戶的好評(píng)。該項(xiàng)研究獲中科院百人計(jì)劃、國家杰出青年科學(xué)基金“用于生物化學(xué)工程和醫(yī)學(xué)工程的新型聚合物微球”、863高技術(shù)項(xiàng)目“尺寸可控的海洋多糖微球與微囊”,中科院創(chuàng)新設(shè)備研制項(xiàng)目“高通量膜乳化器”等項(xiàng)目的支持。

    層析介質(zhì)產(chǎn)品

    中心已成功研制了瓊脂糖凝膠層析介質(zhì)系列產(chǎn)品,包括疏水層析介質(zhì)、離子交換介質(zhì)、親和介質(zhì)及凝膠過濾介質(zhì)等,品種齊全,應(yīng)用領(lǐng)域廣泛。瓊脂糖凝膠介質(zhì)的國產(chǎn)化對(duì)我國生物工程下游產(chǎn)業(yè)的發(fā)展意義重大。近年來,中心在原有3種產(chǎn)品(凝膠過濾、陰離子交換介質(zhì)、陽離子交換介質(zhì))實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)上,重點(diǎn)開發(fā)了高附加值的親和層析介質(zhì)(如金屬螯合介質(zhì)、GST親和介質(zhì)、Protein A親和介質(zhì)、肝素親和介質(zhì)、藍(lán)膠親和介質(zhì)等)、用于配基偶聯(lián)的活化介質(zhì)(環(huán)氧活化、NHS活化介質(zhì))以及超大孔介質(zhì)等,產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國際同類產(chǎn)品的最好水平,且價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯。中心以瓊脂糖微球作為基質(zhì),以偶聯(lián)的各種特異性功能基團(tuán)作為配基,不僅可以提供親和層析介質(zhì)如瓊脂糖親和介質(zhì)(Ni)、瓊脂糖親和介質(zhì)(谷胱甘肽)、瓊脂糖親和介質(zhì)(肝素)、瓊脂糖親和介質(zhì)(藍(lán)膠)及瓊脂糖親和介質(zhì)(蛋白A)等,還可依據(jù)用戶的具體需求生產(chǎn)出具有不同配基的瓊脂糖親和介質(zhì)。中心的生物分離介質(zhì)和微囊制備技術(shù)、設(shè)備和產(chǎn)品在國內(nèi)外八十多家單位得到應(yīng)用。其中,瓊脂糖介質(zhì)產(chǎn)品的分離性能良好、成本低,在大規(guī)模生物分離層析工藝中得到越來越多的應(yīng)用,為企業(yè)創(chuàng)造了較大的經(jīng)濟(jì)效益;自主研制的膜乳化器在企業(yè)批量制備出了瓊脂糖介質(zhì)、合成介質(zhì),實(shí)現(xiàn)了成果產(chǎn)業(yè)化;載藥微囊在GMP車間完成了批量制備,能夠滿足臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)研究。此外,中心還開發(fā)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的魔芋葡甘聚糖細(xì)胞培養(yǎng)微載體,并用于Vero細(xì)胞、CHO細(xì)胞、BHK細(xì)胞等的培養(yǎng),這一成果將大幅降低動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)成本,提高我國生物制品企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)能力。

    2、核酸和多肽藥物修飾及劑型化

    PEG修飾人粒細(xì)胞集落刺激因子新藥

    不同品種PEG修飾劑產(chǎn)品

    中心積極開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的聚乙二醇(PEG)修飾劑和PEG修飾技術(shù),獲得了10項(xiàng)發(fā)明專利,處于業(yè)界領(lǐng)跑者地位,有力地保護(hù)了我國PEG修飾劑的知識(shí)產(chǎn)權(quán);同時(shí),PEG修飾劑的制備規(guī)模已達(dá)到批次公斤級(jí),成為我國PEG修飾原料提供者,為我國PEG修飾技術(shù)發(fā)展提供基礎(chǔ)支撐。在PEG修飾劑和修飾工藝的支撐下引領(lǐng)了我國PEG修飾蛋白質(zhì)的發(fā)展,作為牽頭單位與我國多個(gè)企業(yè)聯(lián)合承擔(dān)國家863計(jì)劃PEG修飾項(xiàng)目,在PEG修飾技術(shù)和產(chǎn)品開發(fā)方面取得了豐碩的成果,其中已有多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn),使我國長效蛋白質(zhì)藥物的研制與產(chǎn)業(yè)化正在快速趕上發(fā)達(dá)國家。建立了重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)的PEG(分子量三萬)定點(diǎn)修飾和一步法離子交換純化工藝,獲發(fā)明專利;完成了三批克級(jí)以上30k-PEG-rhG-CSF注射液的規(guī)?;苽浼芭R床前實(shí)驗(yàn)研究,與國際上現(xiàn)有的20k-PEG-rhGCSF相比半衰期明顯延長,已經(jīng)通過了北京市藥品監(jiān)督管理局的現(xiàn)場(chǎng)考查和中國藥品生物制品檢定所的檢測(cè),并于2011年獲得了臨床批件。

    殼聚糖微球(SEM)

    聚乳酸微球(SEM)

    聚乳酸載體微球(SEM)

    抗癌復(fù)乳藥物載體(光鏡)

    多孔微球(SEM)

    取得的一系列的成果擴(kuò)大了中心在生物制藥行業(yè)中的知名度,一些著名制藥公司和研發(fā)單位與中心合作,研究多個(gè)重組人細(xì)胞因子的修飾技術(shù)。中心采用PEG丙醛(分子量?jī)扇f)定點(diǎn)修飾細(xì)胞因子的N末端,結(jié)合一步法離子交換工藝,完成了PEG定點(diǎn)修飾細(xì)胞因子的規(guī)?;苽?、大規(guī)模分離純化與大鼠體內(nèi)的藥效動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明PEG修飾延長了多個(gè)細(xì)胞因子的循環(huán)半衰期,能更好地保護(hù)藥物的生物學(xué)功能。此外,在生物藥物的微包埋研究方面,中心也與國內(nèi)外知名企業(yè)展開了“復(fù)合微球/微囊”、“硅油乳液制備”技術(shù)合作、“蛋白質(zhì)/DNA包埋合作協(xié)議”等重要技術(shù)合作項(xiàng)目。

    3、藥物緩/控釋制劑

    針對(duì)蛋白質(zhì)及多肽類藥物直接用藥時(shí)存在的不易吸收、半衰期短、容易被體內(nèi)酶類降解以及現(xiàn)有制備過程難以制備尺寸均一、可控的微囊等關(guān)鍵問題,發(fā)展了新型制備過程——膜乳化技術(shù),制備出了尺寸均一的各種微囊。同時(shí),通過合成新的材料,開發(fā)新的固化過程,解決了蛋白質(zhì)藥物在包埋和釋藥過程中容易失活和藥物釋放速度過慢等問題。已制備的制劑有殼聚糖微球、聚乳酸系列微囊、殼聚糖基智能型水凝膠、溫敏型白蛋白納米球和抗癌藥物栓塞劑等。聚乳酸微囊和殼聚糖微囊在疫苗制劑和口服制劑中使用正在向?qū)嶋H應(yīng)用方向發(fā)展。該項(xiàng)研究獲國家杰出青年科學(xué)基金“用于生物化學(xué)工程和醫(yī)學(xué)工程的新型聚合物微球”、863高技術(shù)項(xiàng)目“尺寸可控的海洋多糖微球與微囊”、國家重大科技專項(xiàng)-創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化“長效基因工程蛋白質(zhì)和多肽制劑關(guān)鍵技術(shù)”等項(xiàng)目的支持。

    4、生物大分子純化

    漢遜酵母表達(dá)乙肝疫苗純化,P1為純化過程中乙肝病毒表面抗原形成的聚集體,P2為正常的乙肝病毒表面抗原組裝體。通過對(duì)溶劑環(huán)境的控制,可以抑制過程中產(chǎn)生的聚集體,提高過程的收率。

    小型膜乳化器(MEM-15M)

    中型膜乳化器(MEM-2L)

    膜乳化技術(shù)原理圖

    大型快速膜乳化器(FMEM-40L)

    高通量膜乳化器(MEM-10L)

    高通量膜乳化器運(yùn)行原理

    蛋白質(zhì)藥物是生物制藥工業(yè)中發(fā)展最快、活力最強(qiáng)、技術(shù)含量最高的產(chǎn)品?;蚬こ桃呙缫苍诳焖俚匕l(fā)展,成為防治傳染病和重大疾病的有力武器。所有這些發(fā)展都對(duì)蛋白質(zhì)藥物制備過程的生產(chǎn)規(guī)模、效益、批量生產(chǎn)的安全性、有效性提出更高度要求。目前,中心已經(jīng)建成疫苗分離純化技術(shù)平臺(tái)、基因工程藥物分離純化技術(shù)平臺(tái)、血液制品分離純化技術(shù)平臺(tái)三大技術(shù)平臺(tái)。在國家863計(jì)劃的支持下,中心與知名制藥企業(yè)合作,針對(duì)疫苗生產(chǎn)中出現(xiàn)的純度低、活性低、回收率低的難題,通過多角度激光、場(chǎng)流分級(jí)分離等先進(jìn)的檢測(cè)與分析技術(shù),掌握了疫苗為代表的多亞基蛋白質(zhì)的失活和穩(wěn)定規(guī)律,發(fā)展了疫苗分離純化技術(shù)和介質(zhì)。針對(duì)乙肝疫苗多聚亞基蛋白質(zhì)的特殊性,創(chuàng)新性地開發(fā)了集成化生產(chǎn)技術(shù),包括專用介質(zhì)的研制,溶液環(huán)境的選擇,過程工藝的連接,以及自動(dòng)清潔化的生產(chǎn)。通過技術(shù)創(chuàng)新,將多亞基生物大分子的活性回收率較大幅度的提高,已經(jīng)獲得國家發(fā)明專利授權(quán)10項(xiàng),使我國乙肝疫苗的生產(chǎn)水平和產(chǎn)品水平達(dá)到國際領(lǐng)先水平。

    5、高通量膜乳化器

    2007年,中心自主開發(fā)研制了世界上第一臺(tái)電腦控制的大型膜乳化器,所有關(guān)鍵部件均由自主攻關(guān)、自行設(shè)計(jì)加工,用來制備尺寸均一可控的聚合物微球。在中國科學(xué)院重大裝備研制項(xiàng)目的支持下,中心進(jìn)一步完善設(shè)計(jì),成功開發(fā)了用于規(guī)?;a(chǎn)高穩(wěn)定性乳液的設(shè)備——高通量膜乳化器,解決了現(xiàn)有乳化設(shè)備無法生產(chǎn)穩(wěn)定乳液的問題。膜乳化器采用自動(dòng)加壓、自動(dòng)乳化、自動(dòng)后處理以及自動(dòng)數(shù)據(jù)采集的全過程集成,通過該膜乳化器所制備的乳液液滴的粒徑分布系數(shù)(CV值)不超過20%。設(shè)備操作簡(jiǎn)單,產(chǎn)生的乳液均一穩(wěn)定(粒徑分布: 約±10%);乳液和微球的粒徑可控(0.4~100mm以上);制備過程平緩,能耗低,生物活性物質(zhì)不易失活,乳滴穩(wěn)定;制備過程易放大,現(xiàn)已達(dá)到了規(guī)模化生產(chǎn)的處理量(20L/h~100L/h)。

    高通量膜乳化器實(shí)現(xiàn)了加料、乳液制備、乳滴質(zhì)控、乳滴固化、微球后處理、數(shù)據(jù)管理一體化的全過程集成的自動(dòng)化操作,可用于微球(分離介質(zhì))、微膠囊(藥物載體)、涂料、食品、化妝品等領(lǐng)域的微球、微膠囊制備,如聚苯乙烯多孔微球、聚甲基丙烯酸羥乙酯多孔微球、聚甲基丙烯酸縮水甘油酯多孔微球、殼聚糖微膠囊、瓊脂糖微球等多種產(chǎn)品。多孔微球產(chǎn)品已成功應(yīng)用于紫杉醇、淫羊藿甙、多肽、蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)的分離純化,并取得了優(yōu)異的分離效果。

    “尺寸均一、可控的乳液、微球和微囊制備技術(shù)”獲得了2009年“國家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)”,獲國家技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)15項(xiàng)。

    6、蛋白質(zhì)層析系統(tǒng)和裝備

    蛋白質(zhì)層析工作站是一種快速分離多肽、核酸、蛋白質(zhì)和天然產(chǎn)物等生化產(chǎn)品的全新液相層析系統(tǒng),其配套的層析柱和方法模板可以進(jìn)行凝膠過濾、離子交換、疏水層析和親水層析,快速完成多肽、核酸、蛋白質(zhì)和天然產(chǎn)物的分離純化,包括已知和未知蛋白質(zhì)的分離,高純度生物大分子藥物的制備等,實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究到整個(gè)工藝方法的快速開發(fā)及放大。

    研制的蛋白質(zhì)層析工作站

    多柱組合層析高通量蛋白質(zhì)分離系統(tǒng)

    蛋白質(zhì)的高通量層析分離純化是蛋白質(zhì)組學(xué)研究和蛋白質(zhì)產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵技術(shù)之一。在中科院重大科研裝備研制項(xiàng)目“多柱組合層析高通量蛋白質(zhì)分離設(shè)備”的支持下,中心自主研發(fā)了4柱和12柱大型多柱組合層析分離純化設(shè)備,擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),具有創(chuàng)新性和實(shí)用性,在蛋白質(zhì)分離設(shè)備的國產(chǎn)化方面取得了突破,實(shí)現(xiàn)了高效、高通量分離純化蛋白質(zhì)等生物大分子,計(jì)算機(jī)自動(dòng)控制和高通量、高效率、多模式層析。該層析系統(tǒng)的研制成功,一方面解決了中心對(duì)各種蛋白質(zhì)藥物和天然產(chǎn)物藥物進(jìn)行分離純化的裝備所需,另一方面也可以為我國生物技術(shù)同行提供具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的蛋白質(zhì)分離純化裝備,滿足國家和中科院蛋白質(zhì)工程研究所需,提供一種高通量大規(guī)模制備蛋白質(zhì)的平臺(tái)系統(tǒng)。目前中心正在將該成果進(jìn)行推廣應(yīng)用。

    技術(shù)服務(wù)

    蛋白質(zhì)分析檢測(cè)服務(wù):中心擁有多種蛋白質(zhì)純化設(shè)備和分析檢測(cè)儀器,包括行業(yè)內(nèi)普遍使用的等蛋白質(zhì)層析工作站,可根據(jù)客戶要求進(jìn)行目標(biāo)蛋白質(zhì)分離,過程放大,目標(biāo)物檢測(cè)等服務(wù);具有完備的檢測(cè)設(shè)備如色譜、質(zhì)譜和光譜分析設(shè)備,包括HPLC-MS,MALDI-TOF MS,圓二色,F(xiàn)S熒光光譜、場(chǎng)流分級(jí)分析和多角度激光檢測(cè)等,可對(duì)分離出的目標(biāo)物進(jìn)行定性和定量的快速檢測(cè);擁有一批具有豐富分離純化經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員,可根據(jù)客戶需求純化毫克至百克級(jí)的蛋白質(zhì)、酶、抗原、抗體等生物大分子。

    層析介質(zhì)定制:中心具有多年的分離純化介質(zhì)研發(fā)經(jīng)驗(yàn),成功開發(fā)了Ni、GST、肝素、蛋白A、藍(lán)膠等親和介質(zhì),DEAE、CM、SP、Q等離子交換介質(zhì)和丁基、苯基等疏水層析介質(zhì)。現(xiàn)可為客戶提供親和層析介質(zhì)定制服務(wù),可根據(jù)客戶需求偶聯(lián)不同的親和配基(多肽、蛋白質(zhì)、抗原、抗體等),合成大規(guī)模應(yīng)用所需的親和介質(zhì)。

    小分子純化:可為廣大客戶提供小分子純化服務(wù),目標(biāo)物可以是天然產(chǎn)物、多肽或合成小分子等;中心擁有多種分離純化設(shè)備和分析檢測(cè)儀器,如高效液相色譜安捷倫1200、島津LC-8A/LC-20A,液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀,蒸發(fā)光散射檢測(cè)器、熒光檢測(cè)器等。同時(shí),中心擁有一批具有豐富分離純化經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員,可根據(jù)客戶需求純化毫克級(jí)至百克級(jí)的小分子。

    多肽合成儀

    多肽合成服務(wù):采用化學(xué)合成方法制備多肽,可以對(duì)天然多肽的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,從而增加多肽與受體的親和力、選擇性,增強(qiáng)對(duì)酶降解的抵抗力或改善藥代動(dòng)力學(xué)特性,甚至由受體的激動(dòng)劑變?yōu)檗卓箘?;以多肽固相合成和組合化學(xué)為基礎(chǔ)的組合肽庫合成技術(shù),使得在短時(shí)間內(nèi)獲得大量的多肽化合物成為可能,藥物篩選的效率不斷提高,將會(huì)有越來越多的化學(xué)合成多肽類化合物成為治療用藥物。中心具有多種多肽合成設(shè)備以及合成多肽的分離純化設(shè)備,可為客戶提供多肽合成服務(wù)、多肽分離以及規(guī)?;苽涞?。

    掃描隧道顯微鏡

    緩釋、控釋、長效藥物制劑的研究開發(fā)服務(wù):主要從事緩釋、控釋、長效制劑的研究與開發(fā),主要是微囊、微球、納米球的制備與載藥研究。為了實(shí)現(xiàn)微囊、微球、納米球的粒徑均一性和可控性,相關(guān)技術(shù)團(tuán)隊(duì)主要采用直接膜乳化和快速膜乳化技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)粒徑和粒徑均一性的控制。目前制備微球、微囊和納米球所選用的載體材料包括殼聚糖、PLA/PLGA、海藻酸鹽、白蛋白等天然或合成的可降解材料,所制備的粒子粒徑從百納米到十幾微米可控,粒徑均一性好,粒徑分布的CV值在20%以下。利用這些粒子所開展的應(yīng)用研究包括口服胰島素制劑、降糖藥物制劑、疫苗佐劑、腸靶向口服活菌制劑、靶向抗癌藥物制劑等。生物大分子界面吸附的綜合表征:具備完整的界面分析儀器,其中

    包括:接觸角界面分析儀、生物大分子作用儀、石英晶體微天平、雙偏振界面分析儀、原子力顯微鏡、掃描隧道顯微鏡等,可實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)等生物大分子界面吸附行為的綜合表征。可表征數(shù)據(jù)包括:界面吸附量、界面吸附高度、界面吸附密度、界面分子形態(tài)。

    液相色譜柱定制:中心可為廣大客戶提供分析、制備色譜分離所需的粒徑均一的各類填料,粒徑分布可控滿足客戶需求,并可定制不同尺寸不同分離規(guī)模的色譜柱。

    此外,中心可為客戶提供膜乳化法微球制備、多種固定化載體及其固定化服務(wù)。微米級(jí)微球規(guī)模化制備,多孔微球制備,單眼微球制備,藥物包埋等。載體微球的粒徑為50納米到3毫米;可選擇載體材料包括:納米微載體、凝膠微球、多孔聚合物微球、多孔硅玻璃微球、單晶硅平板。考察不同尺寸、不同載體和不同配基的固載量和活性回收率,優(yōu)化固定條件,考察穩(wěn)定性、重復(fù)利用性和最佳固載條件。提供系列聚乙二醇修飾劑產(chǎn)品和修飾工藝,為客戶提供化學(xué)修飾多種蛋白質(zhì)制劑的技術(shù)支持和產(chǎn)品服務(wù)。

    展望

    隨著人民生活水平的提高,人體健康、疾病預(yù)防受到前所未有的重視,越來越多的生物技術(shù)藥物急需產(chǎn)業(yè)化,另一方面,隨著工業(yè)生物技術(shù)迅速發(fā)展,人們對(duì)于用生物技術(shù)改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)、解決石油和其它礦產(chǎn)資源的枯竭問題、環(huán)境污染的加劇等問題寄予希望。國家生化工程技術(shù)研究中心(北京)的責(zé)任更加重大。

    中心將積極推動(dòng)中心現(xiàn)有產(chǎn)品的規(guī)?;糯蠊ぷ?,充分利用現(xiàn)有中試基地進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化過程放大,并與合作單位配合進(jìn)行產(chǎn)品的評(píng)價(jià)和完善;抓好中關(guān)村開放實(shí)驗(yàn)室的工作,積極與中關(guān)村科技園區(qū)內(nèi)的企業(yè)展開合作,推進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化、市場(chǎng)化進(jìn)程。持續(xù)加強(qiáng)中心人才隊(duì)伍的梯隊(duì)建設(shè),為青年科技人員的成長提供良好的環(huán)境,發(fā)揮每一位人才的聰明才智和潛力,鍛煉其承擔(dān)科研任務(wù)、生產(chǎn)任務(wù)的能力;繼續(xù)招賢納士,建設(shè)產(chǎn)品開發(fā)和成果轉(zhuǎn)化的團(tuán)隊(duì);加強(qiáng)與國內(nèi)外各科研機(jī)構(gòu)、院校以及企業(yè)的合作,實(shí)現(xiàn)中心的可持續(xù)發(fā)展。此外,緊密合作,精密分工,強(qiáng)化宣傳、做好推廣、管理營銷、積極參加國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)交流會(huì)議及推廣會(huì)議,完善中心的產(chǎn)品線,加深國內(nèi)外同行對(duì)中心的技術(shù)和產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)和了解,創(chuàng)造更多的合作機(jī)會(huì)和科學(xué)發(fā)展空間。

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