他米巴羅汀的合成工藝改進(jìn)

趙明珠，臧成旭，蔡 瞻，姜志輝，黃景華，張大志

(1. 第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院有機(jī)教研室，上海 200433；2.桂林八加一藥物研究股份有限公司，廣西 桂林 541004)

他米巴羅汀的合成工藝改進(jìn)

趙明珠1，臧成旭2，蔡 瞻1，姜志輝1，黃景華2，張大志1

(1. 第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院有機(jī)教研室，上海 200433；2.桂林八加一藥物研究股份有限公司，廣西 桂林 541004)

目的改進(jìn)他米巴羅汀的合成工藝。方法以2,5-二甲基-2,5-己二醇為起始原料經(jīng)氯代后與乙酰苯胺進(jìn)行Friedel-Crafts環(huán)合反應(yīng)制得1, 2, 3, 4-四氫-1, 1, 4, 4-四甲基- 6-乙酰氨基萘，再經(jīng)脫乙?；?、酰化、水解共5步反應(yīng)合成了抗白血病藥物他米巴羅汀。結(jié)果優(yōu)化后的工藝成本低、后處理容易、產(chǎn)物純度高(純度>99.7%，單個雜質(zhì)<0.1%)、收率高。結(jié)論新工藝的總收率達(dá)到26.6%，且適合工業(yè)化生產(chǎn)。目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR，ESI-MS和元素分析確證。

他米巴羅?。缓铣?；工藝改進(jìn)

他米巴羅汀(tamibarotene)，化學(xué)名為4-[(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基) 氨基甲?；鵠苯甲酸，為一種新的維甲酸受體α(retinoic acid receptor α,RAR α)激動劑，由日本新藥株式會社(Nippon Shinyaku)開發(fā)作為治療復(fù)發(fā)或難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的新藥。于2005年6月在日本首次上市，商品名為Amnolake[1～2]。

目前，他米巴羅汀的文獻(xiàn)合成路線主要有兩種方法。文獻(xiàn)[3]是以2,5-二甲基-2,5-己二醇為原料，經(jīng)氯代后與乙酰苯胺進(jìn)行傅克反應(yīng)后環(huán)合，在低溫(-20 ℃～-30 ℃)條件下經(jīng)N,N-二甲基苯胺和五氯化磷處理后，再與4-甲氧羰基苯甲酰氯酰化，最后經(jīng)水解反應(yīng)制得目標(biāo)化合物4-[(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基) 氨基甲?；鵠苯甲酸(1)。

文獻(xiàn)[4]是以2,5-二甲基-2,5-己二醇為原料，經(jīng)鹽酸氯代后，在無水三氯化鋁催化下與苯進(jìn)行傅克反應(yīng)環(huán)合得到1, 2, 3, 4-四氫-1, 1, 4, 4-四甲基萘，再經(jīng)混酸(硝酸/硫酸) 硝化、 催化氫化還原，然后與對甲氧羰基苯甲酰氯反應(yīng)，最后經(jīng)水解反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物(1)。

本文在文獻(xiàn)[3]的基礎(chǔ)上，分別優(yōu)化了傅克反應(yīng)的工藝，改進(jìn)了脫乙?；姆椒ā８倪M(jìn)后的工藝操作簡便，制得的中間體純度較高，易于工業(yè)化生產(chǎn)，為獲得高純度的終產(chǎn)品奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。合成路線見圖1。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1化合物2的合成 將2,2-二甲基-2,2-二羥基己烷(100.0 g，0.68 mol)加入反應(yīng)瓶中，加入1 000 ml濃鹽酸，機(jī)械攪拌2.5 h后，過濾析出固體。二氯甲烷600 ml溶解固體，水洗至中性，無水硫酸鎂60 g攪拌干燥0.5 h。減壓濃縮得白色固體117. 5 g(收率94.1%, mp：65 ℃～66 ℃)。

1.2化合物3的合成 將乙酰苯胺(135.6 g，1 mol)溶于2 000 ml二氯甲烷中，加入三氯化鋁(333.4 g,2.5 mol)在攪拌下冷卻到-10 ℃。保持此溫度，滴加2,2-二甲基-2,2-二氯己烷(366.2 g，2 mol)的二氯甲烷(500 ml)溶液。滴畢，升至室溫繼續(xù)反應(yīng)4 h。將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，分出二氯甲烷層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物用乙腈重結(jié)晶得白色結(jié)晶136.4 g(收率55.6%，mp：116 ℃～118 ℃)。

1.3化合物4的合成 將1, 2, 3, 4-四氫-1, 1, 4, 4-四甲基-6-乙酰氨基萘(24.5 g，0.1 mol)溶100 ml甲醇中，加入25 ml濃鹽酸，回流4 h，減壓濃縮得20.4 g灰白色固體，直接投入下一步反應(yīng)(收率85.3%，mp：239 ℃～242 ℃)。

1.4化合物5的合成 在反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷(400 ml)、4-甲氧羰基苯甲酰氯(37.7g，0.19 mol)、5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺(38.6 g，0.19 mol)，三乙胺(40.5 g，0.4 mol)和4-二甲氨基吡啶(4.88 g，0.04 mol)，加熱反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)至5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺基本消失，依次用1.2 mol/L的HCl溶液洗滌、水、10%Na2CO3溶液洗滌、水、飽和NaCl水溶液洗滌，減壓濃縮至恒重，粗品中加入甲醇攪拌打漿，過濾，甲醇洗滌，干燥得白色固體50.8 g(收率73.2%， mp：211 ℃～212 ℃)。

1.5化合物1的合成 反應(yīng)瓶中加入4-[(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基) 氨甲?；鵠苯甲酸甲酯(47.5 g，0.13 mol)，氫氧化鈉(10.4 g，0.26 mol)，甲醇520 ml, 再加入260 ml H2O，加熱反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)完畢，趁熱過濾，在攪拌下，用2.0 mol/L的HCl溶液調(diào)節(jié)pH值至pH 5.0左右，過濾析出的固體，干燥得類白色固體。

采用甲醇-水混合溶劑對粗品重結(jié)晶，真空干燥，得白色粉末4-[5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基) 氨基甲?；鵠苯甲酸36.1 g。收率83.4%，mp： 231 ℃～232 ℃。

含量測定：純度>99.7%(面積歸一化法)，典型HPLC色譜圖見圖2。

圖2 他米巴羅汀HPLC圖譜

色譜條件：色譜柱為菲羅門C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)；流動相為乙腈-0.1%TFA水溶液(60:40)；流速為1 ml/min；檢測波長為234 nm；柱溫為40 ℃。

元素分析(C22H25NO3)理論值(%)：C 75.19,H 7.17,N 3.99；實(shí)測值(%)：C 75.17,H 7.19, N 3.96。ESI-MS (m/z)： 350.26[M-H]-，701.06[2M-H]-。1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.14(s,1H), 10.25(s,1H), 8.08～8.01(m,4H) , 7.67(d,J=2.1Hz,1H) , 7.59～7.55(dd,J1=2.1Hz,J2=8.7Hz,1H) , 7.28(d,J=8.7Hz,1H) , 1.63(s,4H), 1.23(s,12H)。

2 結(jié)果與討論

原工藝化合物(4)的合成路線工藝條件要求苛刻，合成工藝重現(xiàn)性較差，并且其合成原料成本較高，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)[4]在引入氨基時需先經(jīng)混酸(硝酸/硫酸) 硝化、然后再經(jīng)催化氫化還原，增加了反應(yīng)步數(shù)，且使用昂貴的Pd/C催化劑。文獻(xiàn)[3]脫乙酰基反應(yīng)條件苛刻(需氮?dú)獗Ｗo(hù)，-25℃的低溫條件)操作繁瑣，且N,N-二甲基苯胺、甲醇的用量較大[5]。

本工藝在制備化合物(4)的過程中，首先是利用2,5-二氯-2,5-二甲基己烷與乙酰苯胺進(jìn)行烷基化成環(huán)得到化合物(3)。筆者優(yōu)化了傅克反應(yīng)的工藝：研究了原料配比、投料順序、溫度以及反應(yīng)時間。以乙酰苯胺:2,5-二氯-2,5-二甲基己烷:AlCl3= 1:2:2.5 的摩爾配比，-10 ℃滴加2,5-二氯-2,5-二甲基己烷、 滴畢升至室溫反應(yīng)4 h，產(chǎn)物收率最高可達(dá)到55%，且無需柱層析純化，使得操作簡化，損失減少。其次，化合物(3)在脫乙?；Ｗo(hù)時，筆者選用了濃鹽酸/甲醇，避免了使用五氯化磷及N,N-二甲基苯胺，降低了成本，并且簡化了操作，制備的化合物(4)可直接用于后續(xù)反應(yīng)。

目標(biāo)產(chǎn)物(1)存在三種不同的晶型：mp 193 ℃的I晶型[4]與mp 233 ℃的II晶型[3]，以及I型和II型的混合晶型(簡稱III型mp 206 ℃)，研究表明I晶型在室溫放置時不穩(wěn)定，不宜作為質(zhì)量可控的藥用制劑原料，而II晶型非常穩(wěn)定，適合作為上市藥物晶型。本研究參考文獻(xiàn)[3]用甲醇-水混合溶劑重結(jié)晶粗品，得到的目標(biāo)產(chǎn)物為II晶型 (mp:230～232 ℃)。改進(jìn)后化合物(1)總收率為26.6%。

3 結(jié)論

本文對原工藝進(jìn)行了優(yōu)化，從而降低了成本，簡化操作，總收率為26.6%，比原工藝提高了14%， (文獻(xiàn)[3～4]II晶型收率12.8%)，且經(jīng)過放大實(shí)驗(yàn)，適合工業(yè)生產(chǎn)。經(jīng)本工藝合成的他米巴羅汀純度可達(dá)99.7%以上，單個雜質(zhì)含量不超過0.1%，可用于醫(yī)藥制備。

[1] Takeuchi M. Clinical experience with a new synthetic retinoid, tamibarotene(Am-80)for relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia[J]. Gan To Kagalcu Ryoho, 2006, 33(3): 401.

[2] Davies SL, Castaner J, Capdevila LG. Tamibarotene[J]. Drugs Future, 2005, 30(7): 688.

[3] Kagechika H, Kawachi E, Hashimoto Y,etal. Retinobenzoic acids. 1. structure-activity relationships of aromatic amides with retinoidal activity[J].J Med Chem. 1988, 31(11): 2182.

[4] Yoshinori H, Isamu Y, Masaaki U,etal. Novel process for producing benzoic acid derivative: WO, 9114673[P]. 1991-03-10.

[5] 肖 健，羅 蘭，何舒瀾. 抗白血病藥他米巴羅汀的合成工藝改進(jìn)[J]. 中國藥物化學(xué)雜志，2009，19(4)：268.

Processimprovementoftamibarotenepreparation

ZHAO Ming-zhu1, ZANG Cheng-xu2, CAI Zhan1, JIANG Zhi-hui1, HUANG Jing-hua2, ZHANG Da-zhi1

(1.Department of Organic Chemistry, School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2. Guilin Eight Plus One Pharmaceutical Co., Ltd., Gui Lin 541004, China)

ObjectiveTo improve the preparation process of tamibarotene.Methods1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-acetylaminonaphthalimide was prepared from 2,5-dimethyl-2,5-hexanediol by chloridized and Friedel-Craft reaction with acetanilide, which was subjected to deacylation, acylation and hydrolyzation to give tamibarotene.ResultsThe process was successfully improved due to low cost, easier post-processing and good yield. The purity of the product was high (>99.7%) and no impurity more than 0.1%.ConclusionThe total yield of the improved process was 26.6%, which was more suitable for industrial manufacturing. The structure of temibarotene was confirmed by1H-NMR, ESI-MS and elementary analysis.

tamibarotene; synthesis; process; improvement

趙明珠(1984-)，男，碩士研究生.E-mail:zhao-mingzhu@163.com.

張大志.Tel:(021)81871228,E-mail:zhangdzh@hotmail.com.

R914.5

A

1006-0111(2012)04-0287-03

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.04.011

2011-09-28

2012-01-11