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    納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體用于難溶性藥物口服傳遞的研究進(jìn)展

    2012-11-06 02:51:58胡雄偉宋洪濤
    藥學(xué)實(shí)踐雜志 2012年4期

    溫 許 ,胡雄偉 ,吳 昊, 宋洪濤

    (1. 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科, 福建 福州 350025; 2. 福建醫(yī)科大學(xué),福建 福州 350004)

    納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體用于難溶性藥物口服傳遞的研究進(jìn)展

    溫 許1,2,胡雄偉1,2,吳 昊1,2, 宋洪濤1

    (1. 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科, 福建 福州 350025; 2. 福建醫(yī)科大學(xué),福建 福州 350004)

    納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體可以提高難溶性藥物的口服生物利用度,是一種具有前景的難溶性藥物口服傳遞系統(tǒng)。通過查閱文獻(xiàn),對(duì)納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體常見的制備材料、方法,體外表征和釋藥,及提高難溶性藥物口服生物利用度的機(jī)制進(jìn)行綜述。

    納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體;制備方法;體外表征;難溶性藥物

    固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles ,SLN)是20世紀(jì)90年代初發(fā)展起來的以固態(tài)的天然或合成類脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體材料,將藥物包裹或吸附于類脂核中,制成粒徑約為50~1 000 nm的一種固體膠粒新型給藥系統(tǒng)。納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(nanostructured lipid carriers,NLC)是在SLN基礎(chǔ)上發(fā)展而成,采用混合類脂為載體材料,將液態(tài)脂質(zhì)混合到固體脂質(zhì)中制備而得,不僅繼承了SLN的優(yōu)點(diǎn),還有效彌補(bǔ)了SLN的不足。液態(tài)脂質(zhì)可擾亂固體脂質(zhì)規(guī)則的晶格結(jié)構(gòu),增加納米粒結(jié)構(gòu)中不規(guī)則晶型的比例,從而提高載體的載藥能力并控制藥物釋放[1]。許多藥物在體外具有良好的藥理活性,但應(yīng)用于人體時(shí)卻因溶解性差、口服難以吸收等原因而導(dǎo)致生物利用度低,限制了其臨床應(yīng)用。應(yīng)用納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體提高口服難溶性藥物的生物利用度是一個(gè)值得關(guān)注的研究方向。

    1 常見的制備材料

    NLC使用的是一些生理上相容的脂質(zhì)或類脂質(zhì),主要分為固態(tài)脂質(zhì)和液態(tài)脂質(zhì)。

    1.1常用的固態(tài)脂質(zhì)材料 飽和脂肪酸(硬脂酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、山崳酸)的甘油酯(三酯、雙酯、單酯及其混合酯),如三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯。硬脂酸、癸酸、棕櫚酸、月桂酸、甾體(如膽固醇)等。實(shí)際研究中,常根據(jù)藥物不同的理化性質(zhì)選用適宜的載體材料。

    1.2常用的液態(tài)脂質(zhì)材料 辛酸/癸酸甘油酯、月桂酸己酯、月桂醇、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、液體石蠟、油酸、亞油酸、維生素E以及各種植物油如大豆油、玉米油、葵花籽油等。

    2 制備方法

    高壓勻質(zhì)法是制備NLC的常用技術(shù),分為熱-勻質(zhì)法、冷-勻質(zhì)法兩種。與其他制備方法相比,高壓勻質(zhì)法有:①可規(guī)?;a(chǎn);②避免了有機(jī)溶劑的使用;③生產(chǎn)周期短的優(yōu)點(diǎn)。冷-勻質(zhì)法適用于對(duì)溫度敏感的藥物,不常應(yīng)用[2]。

    熱-勻質(zhì)法是將固態(tài)脂質(zhì)加熱熔化后,加入液態(tài)脂質(zhì)和藥物,充分溶解后在劇烈攪拌的條件下將熔融液分散到相同溫度的含有表面活性劑的水相中得到初乳,將初乳通過高壓乳勻機(jī)乳化后在低溫水相中冷卻固化。Zhuang等[3]用熱-勻質(zhì)法制備含長(zhǎng)春乙酯(VIN)的NLC。將模型藥物、單硬脂酸甘油酯、辛酸/癸酸三甘油酯混合,85 ℃下熔融,另使用泊洛沙姆188為表面活性劑與卵磷脂混合分散于水相中,加熱到85 ℃。在電磁攪拌條件下,將水相慢慢地倒入油相中,再通過高剪力乳化器得到初乳。初乳在70 ℃、壓力800 bar條件下,通過高壓勻質(zhì)機(jī),循環(huán)3次,得到的分散體在室溫下冷卻,固化形成含藥納米粒,NLC平均粒徑為100~150 nm。

    除此之外,實(shí)驗(yàn)中常用的制備方法還有熔融-乳化法[4]、微乳法[5]、溶劑擴(kuò)散法[6]、高速攪拌超聲法[7]、溶劑乳化揮發(fā)法(沉淀法)[8]。

    3 NLC的體外表征

    3.1粒徑大小和粒徑分布 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的粒徑大小、分布、形態(tài)等受到生產(chǎn)工藝、載體材料、液體脂質(zhì)含量、制備溫度、表面活性劑種類等各種因素的影響。Yuan等[4]以含量38%的單硬脂酸甘油酯,57%的硬脂酸為固體脂質(zhì),5%的油酸為液體脂質(zhì),5%的黃體酮為模型藥物,比較兩種制備方法對(duì)載藥NLC性質(zhì)的影響。Zetasizer結(jié)果顯示:溶劑擴(kuò)散法制備的納米脂質(zhì)載體的平均粒徑為340.6 nm,多分散性系數(shù)為0.289,包封率和載藥量分別為45.9%與2.24%;而溶融乳化法制備的納米粒419.8 nm,多分散性系數(shù)為0.371,包封率和載藥量分別為72.83%與6.79%??梢姡c溶融乳化法相比,溶劑擴(kuò)散法制備的載藥NLC平均粒徑小,粒徑分布窄,但載藥量和包封率比前者低。林東海等[7]用高速攪拌超聲法,制備含呋喃二烯(FN)的NLC。以1%泊洛沙姆188為乳化劑, FN含量0.2%,分別采用4% 的硬脂酸、單硬脂酸甘油酯和山崳酸甘油酯為脂質(zhì)載體。得到的NLC的平均粒徑分別為682、187、437 nm,表明脂質(zhì)材料對(duì)制備FN-NLC有較大的影響。Jores等[9]考察了液態(tài)脂質(zhì)辛酸癸酸三甘油酯對(duì)NLC粒徑和形態(tài)的影響。當(dāng)NLC中液態(tài)脂質(zhì)含量為0%~40%,激光散射光譜(PCS)表明納米粒粒徑無顯著變化;當(dāng)液態(tài)脂質(zhì)含量大于40%,粒徑則顯著減小;多分散性系數(shù)(PI)隨液態(tài)脂質(zhì)的含量增高逐漸減小,且透射電鏡觀察到納米粒的形態(tài)隨液態(tài)脂質(zhì)含量的增大趨向于球形。NLC的粒徑和形態(tài)與其液態(tài)脂質(zhì)種類和用量有關(guān)[6]。

    因此針對(duì)不同的藥物,尋找合適的載體材料、輔料及用量,選用適宜的制備工藝是十分重要的。

    3.2包封率和載藥量 與SLN相比,NLC中有液態(tài)脂質(zhì)以分子或微小的油滴形式分布,難溶性藥物溶于液體脂質(zhì)中,可提高藥物的包封率和載藥量,這對(duì)提高難溶藥物的口服生物利用度有極大的意義[10]。

    3.3晶型 通常采用差示掃描量熱儀(DSC)、X-射線衍射(XRD)、核磁共振(NMR)及紅外光譜(IR)法研究納米粒的結(jié)晶性質(zhì)及脂質(zhì)的物理狀態(tài)。SLN在貯存過程中固體脂質(zhì)容易形成完美結(jié)晶。NLC中含有的液態(tài)脂質(zhì)能提高納米粒晶格結(jié)構(gòu)的不規(guī)則性,增加非穩(wěn)態(tài)或無定型晶型的比例,而較高的晶格缺陷有利于獲得高載藥量,提高NLC的載藥能力。Teeranachaideekul等[11]制備了以鯨蠟和辛酸/癸酸三甘油酯為載體材料含輔酶Q10的NCL。X射線衍射圖顯示:載藥NLC的峰強(qiáng)度值比SLN低,且隨著液態(tài)脂質(zhì)含量的增加,峰強(qiáng)度下降。這些都表明液體脂質(zhì)的含量越高,NLC晶體結(jié)構(gòu)越不完整,晶格排列越不規(guī)則[10]。

    3.4NLC貯存穩(wěn)定性 藥物在貯存過程中常常發(fā)生藥物泄露、氧化降解、粒徑增長(zhǎng)等問題,影響其穩(wěn)定性。SLN在儲(chǔ)存過程中,固體脂質(zhì)逐漸從高能態(tài)的亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的晶體。晶格的有序排列使容納藥物的空間減少,從而促進(jìn)藥物的外排。與SLN相比,NLC儲(chǔ)存過程藥物泄露較少,主要的原因可能是:藥物大部分溶解于液體脂質(zhì)中,且液體脂質(zhì)破壞了晶格的有序性,抑制了結(jié)晶現(xiàn)象的產(chǎn)生。Hu等[10]制備的含丙酸氯倍米松的SLN和NLC。SLN、NLC在相同的條件下儲(chǔ)存6個(gè)月,SLN載藥量下降了45.37%,而NLC的載藥量只下降了7.65%。實(shí)驗(yàn)還探討不同貯存溫度對(duì)二者的粒徑變化的影響。二者分別在4 ℃和25 ℃條件下儲(chǔ)存,30 d后發(fā)現(xiàn):4 ℃條件下,兩者的粒徑無明顯增長(zhǎng);25 ℃下,NLC的粒徑增長(zhǎng)明顯高于SLN。這是由于NLC含有液態(tài)脂質(zhì),相對(duì)高溫下,NLC表面的黏度增加,粒徑增長(zhǎng)速度快。Teeranachaideekul等[12]以維生素C棕櫚酸脂為模型藥物制備載藥NLC,并系統(tǒng)探討各種因素,如脂質(zhì)類型、表面活性劑的種類、貯存條件(貯存溫度,是否充氮?dú)?、抗氧劑、載藥量等對(duì)載藥NLC穩(wěn)定性的影響。

    實(shí)驗(yàn)表明,選用適合的脂質(zhì)和表面活性劑,采用低溫、充氮貯存,選擇高的載藥量,可以有效的提高NLC的貯存穩(wěn)定性[13~15]。

    4 體外釋藥

    4.1體外釋藥模型 NLC的體外釋藥行為可以分為:快速釋藥、緩慢釋藥、緩慢持續(xù)釋藥3種類型。分別采用3種模型圖來說明[2,16]。①在制備NLC過程中,受到脂質(zhì)類型、制備工藝、藥物本身的理化性質(zhì)等因素的影響,藥物富集、吸附于納米粒表面,是導(dǎo)致初期快速釋藥的主因(圖1-B)。②藥物熔點(diǎn)高、制備的NLC載藥量大等,容易使藥物聚集于納米粒核心,分布于納米粒表面的藥物減少。處于微粒核心的藥物通過固體脂質(zhì)基質(zhì)向外擴(kuò)散,是其緩慢釋藥的原因(圖1-C)。③若藥物均勻的分布在NLC載體中,則藥物的體外釋藥行為表現(xiàn)為持續(xù)緩慢釋藥(圖1-A)。

    圖1 NLC體外釋藥模型

    4.2體外釋藥影響因素 好的藥物載體必須具有易于控制藥物釋放的性能。近年來不同的研究小組對(duì)NLC的釋藥行為進(jìn)行了考察,發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)的種類和用量,乳化劑的濃度以及不同的制備工藝都會(huì)影響NLC的釋藥行為。Yuan等[4]比較了不同制備方法得到的NLC的體外釋藥過程。熔融乳化法(A法)制備含藥NLC體外試驗(yàn),初期無明顯突釋,后期持續(xù)緩慢釋藥;溶劑擴(kuò)散法(B法)制備的含藥NLC,體外試驗(yàn)前5 h有突釋現(xiàn)象,之后緩慢釋藥。A法中一般藥物和脂質(zhì)的熔點(diǎn)不同(藥物熔點(diǎn)高于脂質(zhì)),在冷卻過程中,高熔點(diǎn)藥物先于脂質(zhì)結(jié)晶,富集于NLC內(nèi)核,形成的粒子表面含藥量低,初釋速度小。而B法,溶解藥物的液體脂質(zhì)非均勻的存在納米粒表面,只有少量進(jìn)入納米粒核心,因此有較長(zhǎng)時(shí)間的快速釋藥。Du等[7]用溶劑擴(kuò)散法分別在0 ℃和70 ℃下制備含丙酸氯倍米松的NLC(A、B),比較二者的體外釋藥行為。A一直處于穩(wěn)定釋藥,B在前8 h快速釋藥后緩慢穩(wěn)定釋藥。這是由于液體脂質(zhì)在不同溫度下,分散行為不同。低溫有利于液體脂質(zhì)均勻分布在NLC納米粒中,而高溫促使液體脂質(zhì)在表面富集。Jenning等[17]以維生素A為模型藥物制備了不同液態(tài)脂質(zhì)含量的NLC,考察其藥物釋放,并同時(shí)制備了SLN和NE與之對(duì)比。結(jié)果顯示所有的NLC都具有控制藥物釋放的能力,低濃度液態(tài)脂質(zhì)NLC的控釋能力最強(qiáng),隨著液態(tài)脂質(zhì)濃度增加釋藥行為也越接近NE。因此可以看出,隨著脂質(zhì)含量增大,NLC在提高載藥量的同時(shí),相應(yīng)的在緩釋能力方面也有所損失[10]。

    納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體不僅能有效提高難溶性藥物的口服生物利用度,并能控制藥物釋放,是一種具有前景的難溶性藥物口服傳遞系統(tǒng)。

    5 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體提高難溶性藥物口服生物利用度的機(jī)理

    許多藥物由于溶解度小,溶出速率慢,口服難以吸收,從而限制了其臨床應(yīng)用。藥物低生物利用度可能有的幾個(gè)原因:①水中溶解度低; ②肝代謝率高; ③難以透過小腸上皮細(xì)胞。 NLC提高藥物口服生物利用度的機(jī)制有下列幾種。

    5.1液體脂質(zhì)增溶作用 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的結(jié)構(gòu)可分為3種:缺陷型、無定形型、多層型[18]。由單一固體脂質(zhì)制得的納米粒,在貯存過程中緩慢形成完美的結(jié)晶,如圖2-A。晶格排列整齊的納米粒不利于容納藥物,這就是SLN的載藥量小的原因。液體脂質(zhì)的加入破壞了晶型的完整性,不易形成高度有序的結(jié)晶結(jié)構(gòu),得到了有缺陷的晶體,給予藥物更多的空間,從而提高了溶解度,獲得較高的載藥量,即缺陷型,如圖2-B。固、液脂質(zhì)混合,冷卻固化但不結(jié)晶,藥物分散在無定型的藥物載體中,即無定型,如圖2-C。隨著液體脂質(zhì)用量增大,超出了在固體脂質(zhì)的溶解范圍,兩相分離,液體脂質(zhì)以液滴的形式存在于納米粒的內(nèi)核,即多層型。液態(tài)脂質(zhì)本身對(duì)難溶藥物有較高的溶解度,納米粒中液態(tài)小室的產(chǎn)生也大大提高了藥物的裝載量,如圖2-D。Souto等[19]分別以三棕櫚酸甘油酯與辛酸癸酸三甘油酯為固體脂質(zhì)和液態(tài)脂質(zhì),制備克霉唑NLC。未加液態(tài)脂質(zhì)的SLN的包封率為64%,而NLC的藥物包封率為72%。實(shí)驗(yàn)表明,NLC載藥量高于SLN且隨著液體脂質(zhì)的含量增大,NLC的藥物包封率和載藥量也增大。

    圖2 SLN、NLC結(jié)構(gòu)示意圖

    5.2NLC淋巴靶向性 NLC口服入腸道后,脂質(zhì)可被脂肪酶降解為具有表面活性的單、雙-甘油酯結(jié)構(gòu),藥物在甘油酯膠束中被增溶,從而促進(jìn)藥物與脂質(zhì)的吸收[20]。脂質(zhì)基質(zhì)還能誘導(dǎo)膽汁的分泌,與膽汁酸鹽結(jié)合產(chǎn)生混合微膠粒?;旌夏z粒有淋巴導(dǎo)向性,經(jīng)淋巴途徑吸收,從而避免了肝臟的首過效應(yīng),提高藥物的口服生物利用度[21]。

    5.3NLC粒徑對(duì)吸收的促進(jìn)作用 對(duì)于難溶性藥物,溶出過程往往為吸收的限速過程,粒徑與藥物的吸收存在一定的關(guān)系[22]。納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的粒徑分布往往小于200 nm,大大提高了與周圍介質(zhì)的接觸面積,從而提高了難溶藥物的溶出速率。NLC粒徑小,且具有高親脂性,能黏附在胃腸道壁上,增加了藥物與胃腸道作用時(shí)間,促進(jìn)藥物吸收[20]。

    5.4酶抑制作用 胃腸道細(xì)胞膜存在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,如P糖蛋白、線粒體加工酶等。藥物可作為底物與轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合被排出胞外,從而限制其吸收。NLC中的脂質(zhì)(特別是長(zhǎng)鏈脂肪酸如油酸)能抑制P糖蛋白等介導(dǎo)的藥物外排作用,促進(jìn)乳糜微粒的產(chǎn)生,增加藥物淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。表面活性劑如吐溫-80作為增溶劑,除了可以增大難溶性藥物的溶解度外,還能抑制P糖蛋白介導(dǎo)的藥物外排泵的作用,并減少腸細(xì)胞P450酶催化的I相代謝,降低胃腸道首過效應(yīng),促進(jìn)脂蛋白分泌和藥物乳糜微粒的產(chǎn)生[20]。

    Zhuang等[3]用高壓乳勻法制備了長(zhǎng)春乙酯的載藥NLC。口服給藥,以長(zhǎng)春乙酯混懸劑為對(duì)照,研究?jī)烧咴趧?dòng)物體內(nèi)的釋藥過程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,動(dòng)物體內(nèi)NLC的tmax為1.5 h,Cmax為679 ng/ml,AUC0→t為414 4 ng/(ml· h),混懸劑則相應(yīng)為0.5 h,354 ng/ml和976 ng/(ml·h)。與口服混懸液相比,NLC在tmax、Cmax上均有顯著提高,其相對(duì)生物利用度可達(dá)322%。表明納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體能有效提高難溶性藥物的口服生物利用度。

    6 結(jié)語

    難溶性藥物的數(shù)量龐大,尤其是天然藥物的有效成分多為難溶性。因而,提高難溶性藥物的溶解度,改善其溶出度,促進(jìn)藥物的人體吸收,已成為當(dāng)代藥物制劑開發(fā)的研究重點(diǎn)。NLC作為新一代亞微粒給藥系統(tǒng),具有其特有的優(yōu)越性:①提高藥物的包封率;②通過控制加入液態(tài)脂質(zhì)的量,并且仍然保持固體狀態(tài)來控制藥物的釋放[18];③藥物在貯存過程中泄漏更少;④物理穩(wěn)定性高。其獨(dú)特而優(yōu)良的性能在新藥制劑中有廣泛的發(fā)展前景,尤其是在提高難溶性藥物的口服生物利用度中的應(yīng)用。但和其他膠體載體系統(tǒng)類似,NLC也存在物理穩(wěn)定性問題,又有其特殊的影響因素,例如不同的脂質(zhì)和表面活性劑,不同的微觀結(jié)構(gòu)等。膠凝、粒徑增加和藥物析出是NLC穩(wěn)定性存在的主要問題。對(duì)NLC,有待更進(jìn)一步的研究。

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    Progressonnanostructuredlipidcarriersasoralpoorlysolubledrugsdeliverysystems

    WEN Xu1,2, HU Xiong-wei1,2, WU Hao1,2,SONG Hong-tao1,

    (1. Department of Pharmacy, Fuzhou General Hospital of PLA, Fuzhou 350025, China; 2. Fujian Medical University, Fuzhou 350004,China)

    Nanostructured lipid carrier, which could enhance the bioavailability of poorly soluble drugs,was a kind of promising oral delivery systems for insoluble drugs. The preparation, characterization, drug release in vitro and the mechanism of NLC for enhancing the bioavailability of poorly soluble were reviewed in this paper.

    nanostructured lipid carrier method; preparation; characterization; poorly soluble drugs

    溫 許(1986-),女,碩士研究生.Tel: 15960037306,E-mail:wenxu86chongqing@163.com.

    宋洪濤.Tel: (0591)22859459,Fax:(0591)83712298,E-mail:sohoto@vip.sohu.com.

    R944

    A

    1006-0111(2012)04-0254-05

    10.3969/j.issn.1006-0111.2012.04.003

    2011-08-26

    2011-11-08

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