2-吡啶酮類衍生物的生物活性及合成方法的研究進(jìn)展

張明峰，呂志良，李 科

(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 200433)

2-吡啶酮類衍生物的生物活性及合成方法的研究進(jìn)展

張明峰，呂志良，李 科

(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 200433)

目的介紹2-吡啶酮類化合物的生物活性以及合成方法方面的研究進(jìn)展。方法查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析歸納與整理。結(jié)果與結(jié)論在現(xiàn)有研究成果的基礎(chǔ)上，深入對(duì)該類化合物在作用機(jī)制以及作用靶點(diǎn)方面進(jìn)行研究將會(huì)進(jìn)一步推動(dòng)該類化合物的研發(fā)進(jìn)程。

2-吡啶酮；抗菌；抗病毒；合成方法

2-吡啶酮類衍生物以其顯著的生物活性一直是醫(yī)藥學(xué)以及化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：具有2-吡啶酮結(jié)構(gòu)的小分子化合物具有多種生物活性，如抗菌[1]、抗病毒[2]、抗腫瘤[3]、抗血栓[4]，能夠預(yù)防和治療肝纖維化以及預(yù)防老年癡呆癥等。2-吡啶酮類衍生物具有多種生物活性，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾的2-吡啶酮類衍生物表現(xiàn)出更好的生物活性，隨著對(duì)其藥理作用的深入研究，該類化合物表現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景。本文主要從2-吡啶酮類化合物的生物活性以及合成方法兩個(gè)方面對(duì)其近幾年的研究進(jìn)行綜述。

1 2-吡啶酮類衍生物的活性研究進(jìn)展

1.1天然提取的2-吡啶酮衍生物活性研究 Tenellin 1是從一種白僵菌屬真菌的代謝產(chǎn)物中分離得到的一種2-吡啶酮衍生物[5]，是復(fù)雜的真菌類二級(jí)代謝大家族中的一員。許多類似的2-吡啶酮結(jié)構(gòu)有很奇特的生物活性，如提取于新縫匠菌屬Fischeri的次級(jí)代謝產(chǎn)物Fisherin 2，對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物有很強(qiáng)的毒性；Leporin-B 3 是從曲霉菌的代謝產(chǎn)物提取的2-吡啶酮衍生物，對(duì)昆蟲(chóng)有毒性；提取于Eupenicilliumoxysporum的2-吡啶酮衍生物PF1140 4和Sambutoxin 5 對(duì)大多數(shù)真菌都有很強(qiáng)的抑制作用[6]。Bergmann等2007年在Nature上發(fā)表文章：類似于aspyridone-A 6類2-吡啶酮衍生物的生物合成是由一個(gè)雜交聚酮合成酶-非核糖體多肽合成酶(hybrid polyketide synthase nonribosomal peptide synthetase PKS-NRPS)參與的合成/轉(zhuǎn)化反應(yīng)[7](見(jiàn)圖1)。該合成質(zhì)酶由一個(gè)開(kāi)放的12kb框架編碼而成。

Gan等[8]從夾竹桃科植物中對(duì)抗腫瘤組分追蹤的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了具有2-吡啶酮結(jié)構(gòu)的Leuconicines 7-11等化合物(圖2)。體外活性顯示，該組化合物對(duì)那些具有藥物敏感性以及對(duì)長(zhǎng)春新堿耐藥的KB細(xì)胞系并沒(méi)有顯著的細(xì)胞毒性作用(IC50>25 μg/ml)，但是卻能有效逆轉(zhuǎn)耐藥性(見(jiàn)表1)。

表1 化合物7-11與長(zhǎng)春新堿相互作用的抗腫瘤活性

aKB/S為長(zhǎng)春新堿敏感的KB細(xì)胞系，KB/VJ300為長(zhǎng)春新堿耐藥的KB細(xì)胞系，bKB/VJ300(+)為加0.1g長(zhǎng)春新堿的細(xì)胞系。

圖1 部分天然2-吡啶酮類化合物

圖2 夾竹桃科植物提取的2-吡啶酮類化合物

另外，F(xiàn)ujimoto以及Alfatafta等[9]早在1994年就從糞生絲菌中分別提取出具有抗真菌活性的2-吡啶酮類天然產(chǎn)物 12，13，其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

圖3 糞生絲菌中提取的2-吡啶酮類天然產(chǎn)物

1.2化學(xué)合成2-吡啶酮衍生物活性研究 Li等[10]自1992年以來(lái)對(duì)取代苯并2-吡啶酮衍生物的合成以及該類化合物在細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制活性方面進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)十幾年的研究。作者以4-喹諾酮類抗菌藥為設(shè)計(jì)母體，以3-氯-2, 4, 5, 6-四氟吡啶為起始原料，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的合成條件摸索，幾經(jīng)更換反應(yīng)路線和反應(yīng)條件，最終確定了一條高產(chǎn)率路線從頭設(shè)計(jì)并合成了數(shù)百個(gè)2-吡啶酮類衍生物。經(jīng)過(guò)體內(nèi)體外抗菌活性篩選后得到了數(shù)十個(gè)活性更好，毒性更低，并且水溶性更好的候選藥物14～17(圖4)，其體內(nèi)體外活性均相當(dāng)或優(yōu)于已上市對(duì)照藥物環(huán)丙沙星(表2)[11，12]。

圖4 取代苯并2-吡啶酮衍生物

表2 吡啶酮衍生物的旋轉(zhuǎn)酶抑制活性(mg/ml)[10,12]

3C蛋白酶是人鼻病毒的關(guān)鍵酶，抑制其正常功能可以有效防止鼻病毒在人體內(nèi)的復(fù)制進(jìn)而預(yù)防人鼻病毒的大量傳染。Dragovich等[2，14]在多肽3C蛋白酶抑制劑的基礎(chǔ)上引入2-吡啶酮片段，由此得到了一類較之母體結(jié)構(gòu)活性更強(qiáng)的衍生物。其構(gòu)建2-吡啶酮環(huán)的方法是以取代2-羥基吡啶為原料，經(jīng)過(guò)2-羥基吡啶的異構(gòu)并脫去N上的氫原子與易離去基團(tuán)交換得到終產(chǎn)物20(圖5)。該化合物的3C蛋白酶抑制活性可以達(dá)到33 nM，優(yōu)于對(duì)照藥Pleconaril的58 nM。

圖5 2-吡啶酮類多肽3C蛋白酶抑制劑衍生物

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)越來(lái)越成為影響現(xiàn)代人生活質(zhì)量的嚴(yán)重疾病之一，其主要表現(xiàn)包括心絞痛，心肌梗塞，暫時(shí)性心肌局部缺血等，其主要誘因?yàn)榧毙匝獕K生成。近年來(lái)的機(jī)理研究表明，凝血激酶Ⅶa(tissue factor Ⅶa)是發(fā)生內(nèi)源性凝血途徑的關(guān)鍵酶之一，阻止該酶激活可以有效預(yù)防內(nèi)源性凝血從而有效降低ACS發(fā)病率。Parlow等[4]在Pyrazinone類成藥的基礎(chǔ)上優(yōu)化改造，以2，5-二溴吡啶為起始原料經(jīng)數(shù)步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物21，22(圖6)，由此獲得了一類全新的2-吡啶酮類衍生物。而14a與TFⅦa的共結(jié)晶X-ray單晶衍射證明了該類結(jié)構(gòu)與TFⅦa活性腔能很好結(jié)合發(fā)揮抑制作用。

圖6 2-吡啶酮類凝血激酶Ⅶa抑制劑衍生物

Merk公司早在上個(gè)世紀(jì)80年代就已經(jīng)開(kāi)始了對(duì)2-吡啶酮類衍生物在抗真菌以及抗病原細(xì)菌方面的研究[15]。隨著研究的進(jìn)一步深入，Merk公司的Hoffman小組和Bisagni小組[16～21]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化的2-吡啶酮衍生物是HIV-1專屬的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。他們所采用的典型的構(gòu)建2-吡啶酮目標(biāo)化合物的方法基本相同，以2-戊酮為起始原料，經(jīng)過(guò)兩步反應(yīng)構(gòu)建出2-吡啶酮母體，再與另一部分官能團(tuán)對(duì)接的方法合成目標(biāo)化合物23(圖7)。經(jīng)過(guò)十幾年研究，優(yōu)選出一批活性達(dá)到nM級(jí)的候選藥物，為該類化合物與逆轉(zhuǎn)錄酶的構(gòu)效關(guān)系(SAR)研究以及后續(xù)新結(jié)構(gòu)的研發(fā)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

圖7 2-吡啶酮類HIV-1專屬逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

法國(guó)的Nguyen科研小組[22～25]在以上基礎(chǔ)上對(duì)此類化合物進(jìn)行了更進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，增加了吡啶酮環(huán)上3位和4位上官能團(tuán)的多樣性從而獲得了高活性的抗HIV候選藥物，其中化合物24～26(圖8)對(duì)CEM-SS細(xì)胞系轉(zhuǎn)染的HIV-1病毒抑制率達(dá)到0.2～3 nM。并且該組對(duì)合成路線進(jìn)行了修改，雖然路線仍較長(zhǎng)，但對(duì)目標(biāo)化合物的多樣性以及活性提高方面做出了巨大的貢獻(xiàn)。

本課題組在前期抗乙肝病毒研究的基礎(chǔ)上首次報(bào)道了一類以全新的方法設(shè)計(jì)合成的一系列2-吡啶酮類衍生物(圖9)，在體外抗HBV的細(xì)胞模型上成功的驗(yàn)證了其抗HBV活性[26]。其中化合物27, 28的體外抑制DNA復(fù)制活性是對(duì)照藥阿德福韋的2倍以上，并且毒性極低，因此具有較高的治療指數(shù)。

2 2-吡啶酮類衍生物合成方法研究進(jìn)展

2.11+2+3環(huán)化反應(yīng)過(guò)程 Hamdy等[27]以取代苯乙酮(1)，取代芳醛(2)以及氰基乙酸乙酯(3)為原料進(jìn)行的3組分環(huán)合反應(yīng)。將1:1:1的以上三種原料投入反應(yīng)器，加入8倍量的醋酸胺以及10倍量的丁醇回流反應(yīng)3 h即可高產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物。其中2-吡啶酮環(huán)上5，6位兩個(gè)碳原子由原料1提供，4位碳原子由原料2提供，一位氮原子以及2，3位碳原子由原料3提供。Chan等[27]在全合成新生霉素時(shí)將1+2+3構(gòu)建2-吡啶酮環(huán)的方法巧妙的運(yùn)用其中，得到了較高的產(chǎn)率。(見(jiàn)圖10)

圖8 2-吡啶酮類高活性抗HIV候選藥物

圖9 2-吡啶酮類抗HBV化合物

圖10 1+2+3環(huán)化反應(yīng)過(guò)程

2.22-鹵吡啶，2-羥基或2-甲氧基吡啶轉(zhuǎn)化反應(yīng)過(guò)程 Wall等[29,30]以2-苯甲?；〈桨?5)為原料與2-取代醋酸在三氯氧磷氧化環(huán)合得到關(guān)鍵中間體6即取代2-氯吡啶，中間體6在80%醋酸以及醋酸銨水溶液中加熱回流數(shù)小時(shí)得到目標(biāo)化合物7，產(chǎn)率較高，用于合成1位無(wú)取代的2-吡啶酮類衍生物，反應(yīng)過(guò)程見(jiàn)圖11。

Dollé等[22]在研究2-吡啶酮類衍生物對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性過(guò)程中，以2-戊酮(8)為起始原料經(jīng)數(shù)步反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體9，中間體9在濃鹽水中回流得到目標(biāo)化合物10(圖12)。該條路線雖然較差，但是其優(yōu)點(diǎn)也是顯而易見(jiàn)的，如可以對(duì)吡啶環(huán)的3，4位進(jìn)行大量的結(jié)構(gòu)修飾，完善3，4位在抗HIV-1活性方面的構(gòu)效關(guān)系。

圖11 2-鹵吡啶，2-羥基或2-甲氧基吡啶轉(zhuǎn)化反應(yīng)過(guò)程

圖12 鹽酸回流轉(zhuǎn)化反應(yīng)過(guò)程

2.33+3環(huán)合反應(yīng)過(guò)程 Mathews等[31]以中間體11得到2-吡啶酮衍生物，產(chǎn)率均較高。在堿性條件下，氰乙酰胺首先與縮硫酯縮合后醛基與雙鍵移位與胺的一個(gè)游離氫脫水得到產(chǎn)物12；相反，在酸性條件下，氰乙酰胺首先與醛基縮合得不穩(wěn)定中間體，經(jīng)過(guò)高位回流反應(yīng)得到縮合產(chǎn)物13。在不同pH條件下，縮合優(yōu)先順序的差異可以得到兩種截然不同的縮合產(chǎn)物(圖13)。除此之外，3+3環(huán)合[32，33]得到2-吡啶酮環(huán)的合成方法多見(jiàn)報(bào)道，其中以Merk公司[16～22]研制抗菌新藥ABT-719以及法國(guó)Nguyen.課題組[22～25]合成抗HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究論文為多見(jiàn)。

圖13 3+3環(huán)合反應(yīng)過(guò)程

2.4開(kāi)環(huán)重排反應(yīng)過(guò)程 本課題組[26]以及Abdel等[34]所采用的主要構(gòu)環(huán)方法為開(kāi)環(huán)重拍法，取代伯胺與原料14在甲醇作溶劑，三乙胺堿性條件下回流反應(yīng)。由于取代基以及4位羰基的共同作用，苯并吡喃酮環(huán)2位碳原子帶有較強(qiáng)的正電性，因此苯胺首先攻擊2位碳原子使其開(kāi)環(huán)后與甲酯發(fā)生氨解而得到目標(biāo)化合物15。該反應(yīng)適用范圍較廣，產(chǎn)率高，適合于合成1位芳基或脂肪基取代5位芳羰基取代2-吡啶酮類化合物。

2.5其他反應(yīng)過(guò)程 Jung-Nyoung等[35]利用Pd為催化劑，甲苯作溶劑，將取代胺類與原料16反應(yīng)得到系列吡啶類取代化合物17。然后在Pd/C催化下，室溫下氫化反應(yīng)4 h得到目標(biāo)化合物18。胺類化合物為環(huán)狀仲胺時(shí)，產(chǎn)率較高；當(dāng)使用BINAP做為催化反應(yīng)的配體時(shí)，產(chǎn)率也得到一定程度的提高。

圖14 開(kāi)環(huán)重排反應(yīng)過(guò)程

圖15 催化轉(zhuǎn)化反應(yīng)過(guò)程

3 展望

鑒于2-吡啶酮類衍生物在抗菌，抗病毒，抗神經(jīng)損傷，抗腫瘤等多方面的生物活性，因此近年來(lái)對(duì)2-吡啶酮類衍生物的生物活性以及合成方法改進(jìn)方面的研究成為各大制藥企業(yè)以及科研院所研究立項(xiàng)的熱點(diǎn)之一。但是2-吡啶酮類衍生物在很多方面的活性機(jī)制以及作用靶點(diǎn)尚不明確，在現(xiàn)有研究成果的基礎(chǔ)上，深入對(duì)該類化合物在作用機(jī)制以及作用靶點(diǎn)方面進(jìn)行研究將會(huì)進(jìn)一步推動(dòng)該類化合物的研發(fā)進(jìn)程。

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Progressonsynthesisandbiologicalactivityof2-pyridylketonederivatives

ZHANG Ming-feng, LV Zhi-liang, LI Ke

(School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433，China)

ObjectiveTo introduce the progress on synthesis and biological activity of 2-pyridyl ketone derivatives.MethodsThe information described in literature both at home and abroad was reviewed.ResultsandConclusionBased on the results of existed research,deep study on the mechanism of action and the targets would further promote the development process of these compounds.

2-pyridone;antibacterial;anti-virus;synthesis

張明峰(1985-)，男,碩士研究生.Tel：18817339563， E-mail:mingfeng0502@126.com.

李 科.Tel：(021)81871237，E-mail：proflike@sina.com.

R914

A

1006-0111(2012)04-0248-07

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.04.002

2011-03-14

2012-01-19