G-四鏈體的結(jié)構(gòu)及其與小分子配體成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展

姜志輝，張大志

(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室，上海 200433)

·綜述·

G-四鏈體的結(jié)構(gòu)及其與小分子配體成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展

姜志輝，張大志

(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室，上海 200433)

通過與DNA的結(jié)合而從生物學(xué)源頭阻止疾病的發(fā)生成為近年研究的熱點，DNA G-四鏈體結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)以及分子生物學(xué)相關(guān)技術(shù)對其與癌癥關(guān)系的揭示，為抗腫瘤藥物的設(shè)計提供了一個良好的突破口。本文綜述了近三年來G-四鏈體的結(jié)構(gòu)及其與小分子配體成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展，有助于理解G-四鏈體與小分子配體的作用模式，以期為合理設(shè)計抗腫瘤藥物有所幫助。

G-四鏈體；小分子配體；復(fù)合物結(jié)構(gòu)

惡性腫瘤是危害人類健康和生命的重大疾病，在抗腫瘤藥物的眾多研發(fā)路線上，以生物靶分子為基礎(chǔ)進(jìn)行抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物的篩選成為抗腫瘤藥物的研究熱點之一[1]。端粒是位于真核細(xì)胞線性染色體末端的一段長為5～15 kb的(TTAGGG)n重復(fù)序列和一些結(jié)合蛋白組成的特殊結(jié)構(gòu)。正常細(xì)胞中端粒長度隨著 DNA的復(fù)制而相應(yīng)縮短，當(dāng)端粒縮短到臨界長度時細(xì)胞開始凋亡。癌細(xì)胞中獨有存在的端粒酶可以保持端粒長度而使得癌細(xì)胞無限繁殖下去。眾所周知，端粒末端由富含G的單鏈構(gòu)成，當(dāng)此單鏈在一定的生理條件下形成G-四鏈體時，會使得端粒酶無法產(chǎn)生作用?；诖?，能穩(wěn)定G-四鏈體的小分子配體的設(shè)計研究在抗腫瘤藥物研究中占有重要一席。本文對當(dāng)今 G-四鏈體的結(jié)構(gòu)及其與小分子配體成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，有助于理解G-四鏈體與小分子配體的作用模式，從而有利于此類抗腫瘤藥物的合理設(shè)計。

1 G-四鏈體的結(jié)構(gòu)

1962年，Gellert等首次發(fā)現(xiàn)了G-四鏈體結(jié)構(gòu)[2]，直到90年代，隨著分子生物學(xué)對端粒結(jié)構(gòu)及其生物過程的揭示，發(fā)現(xiàn)端粒末端的富G片段能在一定生理條件下形成G-四鏈體而阻止癌細(xì)胞中端粒酶對端粒進(jìn)行延長。因此，G-四鏈體的結(jié)構(gòu)和生物功能引起了人們極大的興趣。隨后，科學(xué)家們又在人類基因組和RNA中發(fā)現(xiàn)了多處能形成G-四鏈體的序列。G-四鏈體由1個以上的G-四集體構(gòu)成，而G-四集體又由四個鳥嘌呤通過 Hoogsteen氫鍵作用連接而成，如圖1所示。

當(dāng)G-四集體堆疊形成G-四鏈體時，需要金屬離子的穩(wěn)定[3]，特別是堿金屬離子，如K+，Na+等。這些金屬離子位于G-四集體的中心，與鳥嘌呤的O6有靜電相互作用，如圖2。

據(jù)Julian等研究表明，一段序列需具有d(G3+N1-7G3+N1-7G3+N1-7G3+) 這種形式才能在特定條件下形成G-四鏈體[4]。G-四鏈體分為分子間和分子內(nèi)兩大類。分子間G-四鏈體結(jié)構(gòu)又分為兩類，一類是由兩條鏈構(gòu)成，每條鏈通常含兩個連續(xù)的G序列，如Oxytricha nova端粒序列d (G4T4G4)。另一類由四條獨立的鏈連接而成，每條鏈含至少一個連續(xù)的G序列。圖3為圖1、圖2兩類結(jié)構(gòu)的示意圖。

圖1 四個鳥嘌呤通過氫鍵作用形成G-四集體結(jié)構(gòu)(虛線為氫鍵作用，中心為鉀離子)

圖2 G-四鏈體的立體模型(左圖為側(cè)面示意圖，右圖為從上往下看的示意圖)

圖3 兩種G-四鏈體結(jié)構(gòu)示意圖a為四條鏈構(gòu)成的分子間G-四鏈體，b為兩條鏈構(gòu)成的分子間G-四鏈體[5]

分子內(nèi)G-四鏈體由一條含至少四段連續(xù)G序列的單鏈構(gòu)成，它在不同的生理條件下(如金屬離子的類型與濃度，pH，細(xì)胞因子等)能形成不同的構(gòu)型，如圖4。

圖4 分子間G-四鏈體的不同構(gòu)型[6]

a-存在于Na+中的人端粒四鏈體的反向平行結(jié)構(gòu)；b-存在于K+中的人端粒四鏈體的平行結(jié)構(gòu)；c-存在于K+中的人端粒四鏈體的(3 + 1) 雜合結(jié)構(gòu)；d-存在于K+中的人端粒四鏈體的另一(3 + 1) 雜合結(jié)構(gòu)；e-c-kit啟動子的四鏈體結(jié)構(gòu)。

G-四鏈體的構(gòu)型不僅與它形成的周圍環(huán)境密切相關(guān)，還與它自身的性質(zhì)相關(guān)，例如形成它的不同核苷酸序列[7]，自身的濃度，鏈的立體異構(gòu)，鏈的極性，連接回路的不同，糖苷的扭轉(zhuǎn)角度[6]等。根據(jù)PDB的記錄，目前已經(jīng)有118種G-四鏈體結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)。

因此，籠統(tǒng)的稱G-四鏈體為某一種構(gòu)型，是不合適的[6]。

2 G-四鏈體與小分子配體成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)

既然G-四鏈體能阻斷端粒酶對端粒的延長，那么能穩(wěn)定G-四鏈體結(jié)構(gòu)的小分子配體無疑會成為抗腫瘤藥物的先導(dǎo)化合物。20世紀(jì)90年代以來，藥物化學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)了若干類能穩(wěn)定G-四鏈體的化合物，這些化合物都具有平面芳香大共軛體系以及基本的取代側(cè)鏈，其中一部分還帶正電荷，主要通過π-π堆積作用及靜電相互作用與G-四鏈體結(jié)合，其余的結(jié)合力還包括疏水相互作用，氫鍵作用等。結(jié)合的部位包括螺旋的溝區(qū)，連接回路，G-四集體中間的負(fù)電腔等[8,9]。這些化合物包括蒽醌類衍生物，陽離子卟啉類化合物(TMPyP4)，苝類化合物(perylenes)，溴乙啡啶衍生物，吖啶衍生物，三嗪類衍合物，小檗堿類化合物，金屬離子配合物，喹啉吲哚類衍生物，二苯鄰二氮雜菲衍生物，鋅指蛋白，端粒抑素及其衍生物，新型非共平面的生物堿,手性超分子復(fù)合物等。

2.1經(jīng)典的早期小分子配體 這類分子包括主體結(jié)構(gòu)為三個連接芳香環(huán)的蒽醌類與吖啶類以及主骨架成環(huán)的卟啉類化合物，如圖6。其中蒽醌類和吖啶類化合物與G-四鏈體的結(jié)合模式基本相當(dāng)，如圖5，主體結(jié)構(gòu)的芳香環(huán)與末端G-四集體有π-π堆積作用，而側(cè)鏈的不同基團(tuán)則與G-四鏈體的溝區(qū)或是連接回路有相互作用，這些相互作用包括氫鍵作用或是靜電相互作用或是兼而有之。對于蒽醌類化合物，增大共軛芳香平面有利于增強(qiáng)其與G-四鏈體的穩(wěn)定性[10,11]。對于吖啶類化合物，BRACO19是研究得最多也是抑癌效果較強(qiáng)的一個化合物。Jarstfer課題組將BRACO19用不同類型和長度的鏈連接起來，得到的二聚體能在無陽離子的情況下輔助形成G-四鏈體，然后與其1：1穩(wěn)固結(jié)合，這與BRACO19單體2：1與G-四鏈體結(jié)合相異，而且二聚體抑制端粒酶的效果相當(dāng)甚至高于BRACO19單體[12]。最近Ferreira等將吖啶和喹啉吲哚通過氨基脯氨酸連接起來形成寡聚體，其中的喹啉吲哚能以π-π堆積作用結(jié)合在端粒序列的G-四鏈體上，而吖啶的存在更加強(qiáng)兩者之間的結(jié)合力[13]。

陽離子卟啉類化合物TMPyP4與G-四鏈體的結(jié)合有若干種，如插入到G-四集體之間，堆積在末端G-四集體上以π-π共軛作用維系等。最新研究表明，它是通過堆積在TTA 核苷外側(cè)的模式與G-四鏈體結(jié)合的[14]。Huang課題組將卟啉類化合物與蒽醌類化合物用不同長度的鏈連接起來得到混雜二聚體，發(fā)現(xiàn)用長鏈連接的混雜二聚體能出人意料的雙插入到G-四集體中去，而短鏈連接的不行，并且長鏈連接的混雜二聚體比短鏈連接的更能穩(wěn)定G-四鏈體[15]。

圖5 二取代吖啶配體與G-四鏈體的復(fù)合物結(jié)構(gòu)PDB ID:1L1H

圖6蒽醌類、吖啶類以及卟啉類

2.2更大芳香平面的小分子配體 這類化合物主要包括苝類化合物及coronene衍生物，見圖8。它們有更大的芳香共軛平面，能與末端G-四集體產(chǎn)生更強(qiáng)的π-π共軛作用力，而不同的側(cè)鏈則可與G-四鏈體的溝區(qū)有靜電相互作用或氫鍵作用或兩者兼而有之。其結(jié)合模式如圖7。配體與G-四鏈體結(jié)合的化學(xué)計量比為1:1或是2:1。Franceschin課題組發(fā)現(xiàn)，增加側(cè)鏈的正電性，會增強(qiáng)配體與G-四鏈體的結(jié)合力，但是同時也降低了對G-四鏈體的選擇性[16]。最近，該課題組對苝類化合物進(jìn)行了變換不同側(cè)鏈的改造，通過引入含哌啶環(huán)的烷基側(cè)鏈，此苝類衍生物的結(jié)合力大大增強(qiáng)，同時還能選擇性地引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)端粒的損傷，而對正常細(xì)胞內(nèi)的端粒無影響，這為抗腫瘤藥物設(shè)計提供了一個良好的先導(dǎo)化合物[17]。Samudrala等發(fā)現(xiàn)，通過改變側(cè)鏈降低配體與G-四鏈體的結(jié)合力，但選擇性卻得以增強(qiáng)[18]。另外，在生理環(huán)境下，側(cè)鏈還會受到其中的離子及pH的影響而改變與G-四鏈體的選擇性[19]。

圖7 苝類化合物與G-四鏈體的結(jié)合模式圖[20]

圖8苝類化合物及coronene衍生物

2.3主體結(jié)構(gòu)含陽離子的小分子配體 這類化合物主要包括小檗堿衍生物,大多數(shù)的喹啉吲哚類衍生物及金屬離子復(fù)合物，見圖9。主體結(jié)構(gòu)的陽離子的作用類似G-四集體中心的陽離子，起誘導(dǎo)形成和穩(wěn)定結(jié)合G-四鏈體的作用。而且當(dāng)陽離子是不同種類的金屬離子時，可介導(dǎo)對G-四鏈體的選擇性[21]。而其余的芳香結(jié)構(gòu)則與末端G-四集體產(chǎn)生π-π共軛堆積作用，側(cè)鏈一般與G-四鏈體的溝區(qū)或回路結(jié)合，對G-四鏈體有選擇結(jié)合作用。最近Huang課題組將兩個喹啉母體用非芳香性的烯酮作為連接子連接起來，增大了整個分子的柔韌性，使得配體對不同結(jié)構(gòu)的G-四鏈體具有了很高的選擇性[22]。另外，該課題組還將小檗堿的母體結(jié)構(gòu)的芳香環(huán)進(jìn)一步擴(kuò)大，運用各種生物物理及生物化學(xué)的方法，發(fā)現(xiàn)此類改造比9位N原子處的改造更有效，不僅結(jié)合力及選擇性變強(qiáng)了，還發(fā)現(xiàn)此類衍生物能下調(diào)白血病細(xì)胞系HL60的c-myc基因表達(dá)[23]。此后，該課題組還先后發(fā)展出5位N甲基化喹啉吲哚類[24]，咪唑衍生物等一系列小分子配體。金屬離子復(fù)合物一般是金屬離子(包括Ni (Ⅱ) ，Cu(Ⅱ) ，F(xiàn)e (Ⅲ) ，Zn (Ⅱ)，Pt (Ⅱ)等)與小分子配體絡(luò)合，它可以與G-四鏈體通過插入的方式結(jié)合。目前報道得最多的是金屬離子與TMPyP4所成的復(fù)合物，如Cu(Ⅱ)-TMPyP4, Ni(Ⅱ)-TMPyP4, Mn(Ⅲ)-卟啉等[25～27]，其余還有Corrole類及salphen類金屬絡(luò)合物[28,29]。Mao等人將金屬離子Ru與不同的小分子配體絡(luò)合起來，形成一個大平面的螯合物，運用DNA融解和圓二色譜等實驗方法，確定了此類螯合物與G-四鏈體結(jié)合的計量比是1:1，而且結(jié)合上去以后，即便是在高濃度的K+溶液中也很穩(wěn)定[30]。

2.4主體結(jié)構(gòu)成環(huán)的小分子配體 這類化合物主要包括端粒抑素及其衍生物，噁唑大環(huán)類化合物等，見圖10。此類分子的設(shè)計原理來自端粒抑素。作為一種天然產(chǎn)物，端粒抑素分離自treptomyces anulatus 3533-SV4，具有良好的抑制端粒酶的活性[31]。它不僅能穩(wěn)定結(jié)合G-四鏈體，而且能在沒有金屬離子的情況下誘導(dǎo)形成G-四鏈體，對分子內(nèi)G-四鏈體結(jié)構(gòu)的選擇性是 B-DNA的70倍，并且選擇性高于分子間的G-四鏈體結(jié)構(gòu)。鑒于此，人們合成了一系列端粒抑素的衍生物，在環(huán)的連接子上延伸出側(cè)鏈，以期進(jìn)一步增強(qiáng)對G-四鏈體的結(jié)合力和選擇性。Pilch等對合成出的端粒抑素衍生物HXDV和HXLV-AC進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，它們與G-四鏈體的結(jié)合主要還是π-π共軛作用，2分子配體分別結(jié)合在1分子G-四鏈體的2個末端G-四集體上[32]。另外，據(jù)文獻(xiàn)記載，HXDV與G-四鏈體的結(jié)合與中間環(huán)合空腔有很大的關(guān)系[33]。推測可能原因是由于主體結(jié)構(gòu)成環(huán)，這與G-四集體中間形成的負(fù)電腔有類似的結(jié)構(gòu)效應(yīng)，從而與G-四集體中心的金屬離子產(chǎn)生靜電相互作用而進(jìn)一步與G-四鏈體穩(wěn)定結(jié)合。Maiti課題組將呋喃環(huán)作為成環(huán)的基本單元，合成出三個呋喃環(huán)以類酰胺鍵連接起來的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，通過對呋喃環(huán)上的取代基進(jìn)行變換，得到的小分子配體能誘導(dǎo)c-MYC的G-四鏈體的形成，同時穩(wěn)定G-四鏈體的結(jié)構(gòu)，并達(dá)到下調(diào)70%轉(zhuǎn)錄的效果[34]。Rzuczek等人將基本組成單元噁唑環(huán)之間插入吡啶環(huán)得到的24元大環(huán)化合物MPP，能極好的穩(wěn)定編碼細(xì)胞周期的蛋白質(zhì)激酶Aurora A的mRNA的G-四鏈體。進(jìn)一步藥理實驗發(fā)現(xiàn)此配體還具有顯著的體內(nèi)抗乳腺癌活性[35]，這值得藥物化學(xué)家對其進(jìn)行更深的構(gòu)效關(guān)系研究。

圖9各種主體結(jié)構(gòu)含陽離子的小分子配體

圖10主體結(jié)構(gòu)成環(huán)的小分子配體

2.5其它 這類化合物包括噁嗪類，聯(lián)萘衍生物及一些非平面的小分子配體。作為與前四大類不同的化合物，它們引起了人們極大的關(guān)注。McLuckie等運用基于細(xì)胞的報告基因序列法設(shè)計合成了一類苯并吩噁嗪類小分子配體，能通過與G-四鏈體的結(jié)合降低人胃癌細(xì)胞系c-KIT的表達(dá)[36]。Li等運用基于藥效團(tuán)的虛擬篩選發(fā)現(xiàn)了能誘導(dǎo)形成G-四鏈體和能穩(wěn)定結(jié)合G-四鏈體的非平面的小分子配體[37]，如圖11。運用圓二色譜和NMR等方法，發(fā)現(xiàn)貝母堿和去氫貝母堿是結(jié)合在平行G-四鏈體的側(cè)溝，配體與G-四鏈體的化學(xué)計量比為2:1。同時還發(fā)現(xiàn)此類配體能誘導(dǎo)形成G-四鏈體。由此可見，平面的芳香結(jié)構(gòu)并不是必須的，這將為基于G-四鏈體的抗腫瘤藥物的合理設(shè)計提供一個新的突破口。

圖11貝母堿，去氫貝母堿及噁嗪類的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3 結(jié)語

本文討論了G-四鏈體的結(jié)構(gòu)及G-四鏈體與小分子配體成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究中的最新進(jìn)展，對G-四鏈體與小分子配體的結(jié)合模式有了更清晰的認(rèn)識?；诖?，人們可以對已發(fā)現(xiàn)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾甚至發(fā)現(xiàn)新型的能與G-四鏈體穩(wěn)定結(jié)合的先導(dǎo)化合物。

然而，由于G-四鏈體結(jié)構(gòu)的多樣性及構(gòu)型的易變性，致使小分子配體的作用靶點難以明確。另外，小分子配體對G-四鏈體結(jié)構(gòu)的選擇性不強(qiáng)及毒性太大的缺點也限制了它向先導(dǎo)藥物的發(fā)展。目前，僅化合物CX-3543[38]和寡聚核苷酸AS1411[39]進(jìn)入了臨床研究。怎樣克服上述缺點呢？科研工作者發(fā)現(xiàn)，由于小分子配體對G-四鏈體的選擇性主要體現(xiàn)在G-四鏈體的溝區(qū)和連接回路，因此，通過改變小分子配體的側(cè)鏈可以達(dá)到提高選擇性的目的。鑒于G-四鏈體的生物功能被解析得越來越明確，開發(fā)更高效、低毒及選擇性高的抗腫瘤小分子配體勢在必行。

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ProgressonstructuresandbindingstructureswithsmallmoleculesofG-quadruplex

JIANG Zhi-hui, ZHANG Da-zhi

(Department of Organic Chemistry, School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

There was a research focus for the prevention of diseases by way of binding to DNA using small molecules. The discovery of structures of G-quadruplex and its function related to cancer through modern molecular biology techniques provided a big chance for the design of anti-cancer drug. This article aimed to present recent advances for the structures of G-quadruplex and these small binding molecules, which would contribute to understand these binding modes and thus provide a steady support in the rational design of anti-cancer drug.

G-quadruplex; small molecule; binding structure

國家自然科學(xué)基金資助課題(30672533), 軍隊十一五科技課題(06H013).

姜志輝(1985-)，男，博士研究生, Tel: 13701896816, E-mail:jandsphy@163.com.

張大志.Tel: (021)81871226，E-mail:zhangdzh@hotmail.com.

R914

A

1006-0111(2012)04-0241-07

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.04.001

2011-01-30

2011-05-25