相似因子法評(píng)價(jià)氟康唑膠囊體外溶出度

丘文嘉，姚美村

（1.廣州市藥品檢驗(yàn)所，廣東 廣州 510160；2.中山大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州 510000）

氟康唑?qū)儆陔p唑類衍生物，是一種常用的廣譜抗真菌藥物，主要用于治療深部真菌感染、全身性真菌感染、全身性念珠菌病或有發(fā)生念珠菌感染傾向的患者。氟康唑膠囊原研廠為輝瑞公司，國(guó)內(nèi)氟康唑膠囊生產(chǎn)廠家很多，2006年已有近60家。由于原研制劑一般為國(guó)際制藥公司開發(fā)研制，在質(zhì)量水平及其控制上有嚴(yán)格的要求，仿制藥只有質(zhì)量和原研制劑相同或相似，才能保證其用藥的有效性和安全性。溶出度是評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量的一個(gè)重要內(nèi)在指標(biāo)，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)法，它已成為評(píng)價(jià)固體制劑生物利用度的體外方法，作為制劑質(zhì)量控制的一種手段，其目的是使不同廠家生產(chǎn)的同一品種能達(dá)到一定程度的生物等價(jià)，它能有效區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異。本文選取了一批原研單位的膠囊制劑作為參比制劑A，與兩批國(guó)內(nèi)不同廠家的制劑（B和C）作比較，同時(shí)進(jìn)一步模擬人體內(nèi)環(huán)境，實(shí)驗(yàn)以日本“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)”工程在溶出度研究中擬定的模擬人體消化道內(nèi)體液的3種基本介質(zhì)為溶出介質(zhì)測(cè)定溶出度曲線，運(yùn)用相似因子法進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在通過(guò)考察國(guó)產(chǎn)仿制制劑與原研參比制劑體外溶出度曲線是否相似，從而考察藥品的內(nèi)在質(zhì)量，希望能通過(guò)此種評(píng)價(jià)方法找到我國(guó)國(guó)內(nèi)固體制劑與進(jìn)口原研制劑內(nèi)在品質(zhì)上的差距，為國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)有效地提高藥品內(nèi)在質(zhì)量探索出一條新路。

1 儀器與試劑試藥

藥物溶出度試驗(yàn)儀（天大天發(fā)科技有限公司），紫外可見分光光度計(jì)（HITACHI公司），溫度計(jì)（江蘇省海門縣瑞祥玻璃廠），酸度計(jì)（METTLER TOLEDO公司），氟康唑?qū)φ掌罚ㄖ袊?guó)藥品生物制品檢定所提供，批號(hào)：100314－200503，純度100%）。所用試劑均為分析純。

2 溶出度測(cè)定

2.1 溶出介質(zhì)

A 0.1mol／L鹽酸溶液（鹽酸9→1000，為《中國(guó)藥典》2010年版溶出度測(cè)定介質(zhì)），B水，C pH6.8磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀3.4g和無(wú)水磷酸氫二鈉3.55g，加水適量使溶解后，定容至1000mL，再用水稀釋1倍，即得）。

2.2 溶出度測(cè)定

分別取三種溶出介質(zhì)（規(guī)格50mg，500mL；規(guī)格100mg，1000mL）為溶出介質(zhì)，照溶出度測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄XC第一法），在轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)的條件下，將樣品隨機(jī)取樣6粒，分別在5，15，20，30，45，60min吸取溶液5mL，用0.45μm微孔濾膜濾過(guò)，同時(shí)補(bǔ)充同體積同溫度溶出介質(zhì)。取續(xù)濾液在261nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度A，同時(shí)取氟康唑?qū)φ掌?，按?duì)照品比較法，計(jì)算出各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度（同時(shí)取兩?？瞻啄z囊進(jìn)行校正試驗(yàn)）。

2.3 數(shù)據(jù)處理及分析判斷

美國(guó)FDA和日本藥局方推薦的相似因子比較法基本假設(shè)是試驗(yàn)制劑與參比制劑的累積溶出度的平方和最小，f2為：

當(dāng)用于不同來(lái)源制劑間比較時(shí)，若兩組曲線相似，f2因子應(yīng)≥50；當(dāng)用于同一來(lái)源制劑間比較時(shí)（批間／批內(nèi)差異、各種變更等），f2因子應(yīng)≥65。普通制劑若15min內(nèi)溶出量均達(dá)85%以上，則無(wú)需進(jìn)行曲線比較，認(rèn)為兩制劑溶出行為相似。

3 結(jié)果分析

（1）0.1mol／L鹽酸溶液介質(zhì)中，三個(gè)廠家的溶出曲線度情況：

可知在15min時(shí)參比制劑廠家A和國(guó)產(chǎn)廠家B的制劑累積溶出度均達(dá)85%以上，可認(rèn)為在該條件下，A與B的溶出曲線度情況相似，廠家C的制劑15min累積溶出度未達(dá)85%，且溶出量與廠家A的相差15%以上，則認(rèn)為在該條件下，A和C的溶出曲線不一致。

（2）在水介質(zhì)中，三個(gè)廠家的溶出曲線度情況：

可知在15min時(shí)參比制劑廠家A和國(guó)產(chǎn)廠家B的制劑累積溶出度均達(dá)85%以上，可認(rèn)為在該條件下，A與B的溶出曲線度情況相似，廠家C的制劑15min累積溶出度未達(dá)85%，且溶出量與廠家A的相差15%以上，則認(rèn)為在該條件下，A和C的溶出曲線不一致。

（3）pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中，三個(gè)廠家的溶出曲線度情況：

可知在15min時(shí)參比廠家A和國(guó)產(chǎn)廠家B，C的制劑累積溶出度均未達(dá)85%以上，則需要進(jìn)一步比較A、B、C的溶出曲線情況，計(jì)算相似因子f2，考察A和B，A和C是否相似：代入相似因子公式計(jì)算，A和B相似因子f2為45，A和C相似因子f2為47，則在此條件下A廠家的溶出情況與B和C的均不一致。

4 討論

（1）在0.1mol／L鹽酸溶液和純水兩種介質(zhì)中，原研廠家A與仿制廠家B的溶出行為均一致，與仿制廠家C的溶出行為不一致，表明仿制廠家B的溶出行為還是與原研廠較為接近的。但在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中，原研廠家A與仿制廠家B和仿制廠家C的溶出行為均不一致，可能與氟康唑膠囊在這種介質(zhì)中的溶解性不如在其他兩種介質(zhì)中有關(guān)，也表明pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)對(duì)該品種溶出行為的區(qū)分更有分辨力。

（2）溶出度是衡量口服固體制劑質(zhì)量的重要研究和檢驗(yàn)項(xiàng)目，其檢測(cè)方法和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性至關(guān)重要。一般而言，空膠囊吸收度在0～0.005范圍內(nèi)可以認(rèn)為無(wú)干擾，而本實(shí)驗(yàn)中氟康唑膠囊在261nm處有較大的吸收，對(duì)溶出度測(cè)定具有一定的干擾，為了分析各廠家空膠囊在261nm附近的吸收情況，在檢測(cè)條件下讓空膠囊溶解，按檢測(cè)程序過(guò)濾，并在200～400nm處作掃描圖譜，發(fā)現(xiàn)該溶液在261nm處有小的吸收。固本實(shí)驗(yàn)在驗(yàn)證各廠家溶出情況時(shí)，隨行做了空白膠囊試驗(yàn)，并扣除空白膠囊吸光度，以求實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

（3）對(duì)于認(rèn)為相似的曲線，f2應(yīng)接近100。一般情況下，f2值高于50（50～100），則兩條曲線可確認(rèn)為相同性或等價(jià)性，當(dāng)兩藥物15min時(shí)溶出度均達(dá)85%以上時(shí)，一般認(rèn)為該條件下藥物在人體中不存在生物利用度問(wèn)題，兩藥物的溶出情況相似。

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