紫杉醇脂質(zhì)體臨床應(yīng)用進展

魯治文，錢章君

（宜興市人民醫(yī)院，江蘇 宜興 214200）

1 紫杉醇

紫杉醇（paclitaxel，商品名：taxol）是從太平洋紅豆杉樹皮中發(fā)現(xiàn)的一種具有抗腫瘤活性的天然成分，1971年Dr Wall和Dr Wani[1]用核磁共振技術(shù)和單晶X-衍射確定了紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)，為復(fù)雜的二萜類化合物，具有帶含氧四環(huán)的紫杉烷環(huán)及酯側(cè)鏈，并證明其為抗腫瘤作用的有效成分。但是由于紫杉醇在樹皮中的含量很低，且結(jié)構(gòu)復(fù)雜難以分離提取，不易合成，基本不溶于水，導(dǎo)致給藥困難，使研究工作進展緩慢。直到1979年Susan Horwitz[2]報道了紫杉醇具有獨特的促進微管蛋白聚合，使微管不易解聚的機制后，才使人們再次對其在臨床的應(yīng)用產(chǎn)生興趣。1983年開始I期臨床試驗[3]，1992年美國FDA批準上市，商品名為tax-ol。現(xiàn)已廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等多種癌癥的治療。紫杉醇作為注射用化學(xué)藥物，其臨床應(yīng)用的主要障礙是由于水溶性極差（不足0.03mg／mL）所致的藥物轉(zhuǎn)運問題[4]?，F(xiàn)行紫杉醇注射劑中常通過加入濃度為6mg／mL的聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）來協(xié)助轉(zhuǎn)運。由于紫杉醇的臨床治療劑量相對較大（一般為135mg／m2），患者須忍受高濃度Cremophor EL，但Cremophor EL可致嚴重過敏反應(yīng)，即使紫杉醇給藥前預(yù)先服用地塞米松和H受體阻滯藥，仍有一部分患者發(fā)生不同程度的過敏反應(yīng)[5]。因此，開發(fā)研究紫杉醇新劑型，如注射用微乳、聚合物微粒（微囊、微球等）、納米膠束、脂質(zhì)體、磁性微球制劑等已成為一個熱點。其中脂質(zhì)體具有兩親性，毒性低，是一種較為理想的藥物載體。

2 紫杉醇脂質(zhì)體

脂質(zhì)體（liposome）是由磷脂和膽固醇組成的具有類似生物膜的雙分子層結(jié)構(gòu)。1965年，英國學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)體，1971年英國Gregoriadis等將脂質(zhì)體用作藥物載體，采用特殊技術(shù)將藥物包埋在直徑為微米至納米級的脂質(zhì)微粒中。脂質(zhì)微粒外膜的磷脂或膽固醇具有兩親性，可使水難溶性物質(zhì)增溶。相比于其他載體，脂質(zhì)體具有以下優(yōu)點：①組織相容性與細胞親和性；②降低藥物毒性；③可形成緩釋效果；④提高藥物的穩(wěn)定性。

由江蘇省藥物研究所、江蘇省脂質(zhì)體藥物工程研究中心、南京綠葉思科藥業(yè)有限公司研究成功的注射用紫杉醇脂質(zhì)體（商品名：力撲素）于2003年SFDA批準上市，是國際上第一個，也是國內(nèi)首個獲準上市的紫杉醇脂質(zhì)體劑型。其藥物載體由脂質(zhì)體替代了傳統(tǒng)的聚氧乙烯蓖麻油及無水乙醇復(fù)合溶媒，達到降低毒性，避免因溶媒引起的過敏反應(yīng)，提高患者的順應(yīng)性和耐受性。

3 臨床應(yīng)用

紫杉醇脂質(zhì)體的臨床應(yīng)用近幾年來得到了廣泛推廣，研究結(jié)果表明紫杉醇脂質(zhì)體治療乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤的療效較好，而且對其他癌癥包括頭頸部癌、宮頸癌也有較好的臨床應(yīng)用。

3.1 非小細胞肺癌

原發(fā)性支氣管肺癌是最常見的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占75%～80%[7]，紫杉醇是一種新型廣譜的抗腫瘤化療藥物，對非小細胞肺癌有較高的療效。

王峰、王啟華等[8]報道了紫杉醇脂質(zhì)體與傳統(tǒng)紫杉醇治療非小細胞肺癌的臨床觀察，可評價療效120例，與順鉑兩藥聯(lián)用，試驗組總有效率62.7%，對照組總有效率50.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，以白細胞減少最明顯（P＞0.05）。其它非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)方面，皮疹、惡心嘔吐和肌肉痛，試驗組發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌和傳統(tǒng)紫杉醇效果相當，但其溶媒所產(chǎn)生的皮疹、惡心嘔吐和肌肉痛等不良反應(yīng)較傳統(tǒng)紫杉醇少。

楊曉光、趙崢等[9]報道了非小細胞肺癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體與傳統(tǒng)紫杉醇化療的臨床近期療效和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示對于肺癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，紫杉醇脂質(zhì)體有效率較傳統(tǒng)紫杉醇藥物高（P＜0.05），而且紫杉醇脂質(zhì)體出現(xiàn)毒副反應(yīng)者明顯減少（P＜0.05）。驗證了紫杉醇脂質(zhì)體具有淋巴系統(tǒng)的靶向性，對肺癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較好的治療效果。而過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性發(fā)生率低，藥物安全性高，優(yōu)勢明顯，具有良好的臨床應(yīng)用前景。與香菇多糖聯(lián)用，晚期非小細胞肺癌患者生存質(zhì)量更高[10]。

林琳，哈敏文等[11]報道的胸腔內(nèi)灌注紫杉醇脂質(zhì)體治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液，入組20例患者，經(jīng)胸腔微創(chuàng)置管閉式引流放胸水后，給予紫杉醇脂質(zhì)體150mg，稀釋后第1、8天胸腔注入，治療1個月后，評價療效及毒副作用。結(jié)果紫杉醇脂質(zhì)體組、順鉑組胸腔積液控制有效率分別為80.0%、60.0%，完全緩解率分別為30.0%、20.0%，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。紫杉醇脂質(zhì)體組生存質(zhì)量提高明顯優(yōu)于順鉑組。結(jié)論紫杉醇脂質(zhì)體經(jīng)胸腔內(nèi)注入治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液療效、生活質(zhì)量優(yōu)于順鉑。

紫杉醇脂質(zhì)體在老年小細胞肺癌（SCLC）上也有較好的療效，岳峰、賈濤等[12]臨床評價，與普通紫杉醇相較，紫杉醇脂質(zhì)體在減少過敏反應(yīng)方面有明顯優(yōu)勢，不良反應(yīng)發(fā)生率低，可相應(yīng)增加化療周期，提高腫瘤患者的療效，是老年SCLC患者較好的一種選擇。另外，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑二線治療復(fù)發(fā)的SCLC，也顯示出了好的療效和安全性[13]。

3.2 胃癌

胃癌是我國惡性腫瘤發(fā)病率和病死率最高的腫瘤之一，傳統(tǒng)方案以氟尿嘧啶、順鉑或阿霉素為主。近年來研究發(fā)現(xiàn)紫杉類藥物應(yīng)用于胃癌的化療療效也較好，紫杉類中以紫杉醇脂質(zhì)體為佳，戚麟，高天慧等[14]通過周療法比較紫杉醇脂質(zhì)體與普通紫杉醇治療胃癌的效果，結(jié)果表明紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合方案與紫杉醇普通劑型的聯(lián)合方案相比療效相似，但毒副作用明顯減少，值得在胃癌晚期中推廣應(yīng)用。

陳曉鋒，張志遠等[15]采用PCF方案（紫杉醇脂質(zhì)體＋順鉑＋5-FU）一線治療43例晚期胃癌，觀察其療效，39例患者完成2個周期以上化療并可評價療效，總有效率51.3%。中位無進展生存時間6.0個月，中位總生存時間11.5個月，1年生存率41.0%。主要的Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)毒性白細胞減少發(fā)生率為16.2%，顯著地低于V325中DCF方案（多西紫杉醇＋順鉑＋5-Fu）的82.3%[16]。說明脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶一線治療晚期胃癌療效肯定，毒副反應(yīng)輕，對患者生活質(zhì)量改善明顯。

另有報道POX方案（紫杉醇脂質(zhì)體＋奧沙利鉑＋卡培他濱）新輔助化療對于胃癌的應(yīng)用也具有較高的療效與安全性。王金泗，林孟波等[17]入組34例胃癌患者，采用POX方案有效率為73.53%。疾病控制率為94.12%。

紫杉醇脂質(zhì)體可與多種化療藥物聯(lián)合組成治療胃癌的聯(lián)合化療方案，對初治和復(fù)治胃癌都有較高的有效率。隨著腫瘤患者的增多，現(xiàn)也優(yōu)選出適合門診使用的XT方案：紫杉醇脂質(zhì)體，60～80mg／m2，i.v.（3h輸注）d1、8、15；希羅達，1000mg／m2P.O.BID D1～14，每3～4周重復(fù)。

3.3 卵巢癌

卵巢癌是女性生殖器官常見的腫瘤，為婦科三大惡性腫瘤之一，預(yù)后最差。卵巢癌的一線化療是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療是卵巢癌的標準治療方案，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑可以作為治療卵巢癌的一種新的、安全、有效的方法。盧佳、蘆蕓等[18]系統(tǒng)評價了紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療卵巢癌的療效和安全性，結(jié)果顯示脂質(zhì)體不影響紫杉醇的作用，不良反應(yīng)方面，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑在降低肌肉關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)毒性、惡心、嘔吐、面部潮紅及皮疹的發(fā)生率上有明顯優(yōu)勢。

在二線治療復(fù)發(fā)卵巢癌中，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達鉑的療效不錯，童本定[19]采用此方案臨床治療60例復(fù)發(fā)性卵巢癌，所有患者均接受過卵巢癌細胞減滅術(shù)，術(shù)后均接受過以鉑類為主的化療方案（紫杉醇或多西紫杉醇聯(lián)合順鉑或卡鉑）4～6個療程。60例患者均可評價療效，其中完全緩解2例，部分緩解33例，穩(wěn)定18例，進展7例，總有效率為58.33%。認為紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達鉑是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效方案。

3.4 乳腺癌

乳腺癌是目前威脅女性健康的主要惡性腫瘤之一，一般采用手術(shù)治療加術(shù)后放化療治療。隨著醫(yī)療技術(shù)和人們對生存質(zhì)量要求的提高，縮小手術(shù)范圍或保乳手術(shù)成為新的治療方向，臨床化療以新輔助、輔助和姑息治療為主。

紫杉類作為聯(lián)合用藥方案常與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用，耿麗、陳小兵等[20]報道紫杉醇脂質(zhì)體＋表阿霉素輔助化療方案與紫杉醇＋表阿霉素方案比較，前者臨床有效率高于后者（P＜0.05），毒副反應(yīng)輕（P＜0.05），對乳腺癌患者行術(shù)前輔助化療有很好的控制效果。楊世斌，肖龍斌等[21]也臨床觀察了乳腺癌根治術(shù)后應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體行輔助化療效果，入組76例乳腺癌根治術(shù)后患者，試驗組應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體（135mg／m2）進行化療，對照組應(yīng)用傳統(tǒng)紫杉醇（135mg／m2）進行化療。結(jié)果76例患者均可評價療效，全組患者中完全緩解（CR）6例，占7.8%；部分緩解（PR）21例，占21%，總有效率35.5%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道癥狀、脫發(fā)、肌肉關(guān)節(jié)酸痛等，無嚴重超敏反應(yīng)，試驗組過敏反應(yīng)較對照組明顯減低（P＜0.05）。說明對于復(fù)治患者，紫杉醇脂質(zhì)體有效率較傳統(tǒng)紫杉醇藥物高，而且紫杉醇脂質(zhì)體出現(xiàn)過敏反應(yīng)者明顯減少。

3.5 食管癌

食管癌是中國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是消化系統(tǒng)腫瘤中預(yù)后較差的腫瘤之一，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)和遠處臟器的轉(zhuǎn)移。很多食管癌患者來就診時已屬晚期，不能行手術(shù)治療，預(yù)后較差。對于晚期的轉(zhuǎn)移食管癌，聯(lián)合化療是一種重要的治療方法。以往常用順鉑與5-氟脲嘧啶聯(lián)合化療，有效率25%～35%。近幾年來，多種新藥（包括紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、吉西他濱等）試用于食管癌的化療，其中紫杉醇被認為是治療食管癌最有效的藥物之一，國內(nèi)外研究表明，單藥紫杉醇對食管癌就有一定的療效[22]，而紫杉醇脂質(zhì)體因其臨床效果較好且不良反應(yīng)小而得到廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注。岳峰，賈濤[23]報道的TP方案治療食管癌，入組68例晚期食管癌患者，實驗組試驗組33例給予紫杉醇脂質(zhì)體80mg／m2靜脈滴注，第1、8天，對照組35例給予紫杉醇80mg／m2，其余藥物用法相同，結(jié)果實驗組有效率36.4%，對照組有效率37.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但不良反應(yīng)實驗組遠低于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義。說明紫杉醇脂質(zhì)體在減少過敏反應(yīng)方面要優(yōu)于普通紫杉醇。紫杉醇脂質(zhì)體不良反應(yīng)發(fā)生率低，因而可相應(yīng)增加化療周期，提高腫瘤患者的療效，是晚期食管癌患者較好的一種選擇。

周娟，黃小紅等[24]采用TCF方案（紫杉醇脂質(zhì)體＋順鉑＋5-FU）化療，取得了較好的療效，總有效率53.8%。另外紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達鉑治療晚期食管癌療效確切，不良反應(yīng)較輕，值得在臨床上對此開展進一步的研究[25]。

3.6 宮頸癌

宮頸癌（cervical cancer）是女性最常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來，隨著化療藥物和方案的改進，化療作為手術(shù)或放療的輔助治療手段逐漸應(yīng)用于臨床，紫杉醇類聯(lián)合鉑類方案（TP＼TC方案）是臨床常用的化療方案。吳坤、陳姍姍等[26]使用TC方案比較了注射用紫杉醇脂質(zhì)體與傳統(tǒng)紫杉醇注射液在巨塊型宮頸癌新輔助化療中的近期療效及毒副作用。結(jié)果治療組和對照組總有效率分別為85.7%、55.0%（P＜0.05）；手術(shù)后病理檢查治療組淋巴轉(zhuǎn)移l例（2.9%），對照組淋巴轉(zhuǎn)移5例（25.0%）（P＜0.05）。兩組在血液學(xué)毒性方面差異無顯著性；在非血液學(xué)毒性方面，治療組皮疹和周圍神經(jīng)炎發(fā)生率均明顯低于對照組（P＜0.01或P＜0.05），表明紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑為中晚期宮頸癌患者提供了有效、低毒的新輔助化療方案，可為患者贏得手術(shù)機會，改善預(yù)后；其療效優(yōu)于紫杉醇，在皮疹和周圍神經(jīng)炎毒性方面明顯低于紫杉醇。另外，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑在中晚期宮頸癌以及宮頸癌的同步放化療中均取得較好療效，安全性高[27－28]。

紫杉醇脂質(zhì)體還可以用來治療頭頸部腫瘤、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴瘤等，于瑞蓮、楊蘭等[29]觀察紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療晚期鼻咽癌的療效和不良反應(yīng)，治療組采用紫杉醇脂質(zhì)體135mg／m2靜滴d1＋順鉑25mg／m2靜滴d1-3，對照組采用亞葉酸鈣200mg／m2靜滴d1-2＋氟尿嘧啶400mg／m2靜脈推注d1-2＋ 氟尿嘧啶1200mg／m2微泵持續(xù)48h＋順鉑25mg／m2靜滴d1-3，結(jié)果：試驗組（TP）和對照組（PF）總有效率分別為70.83%和54.17% ，兩組Ⅲ、Ⅳ度白細胞減少發(fā)生率相近，但口腔黏膜炎的發(fā)生率試驗組明顯低于對照組（P＜0.05），說明紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療晚期鼻咽癌近期療效較好，不良反應(yīng)較輕。紫杉醇脂質(zhì)體用于膀胱癌、淋巴瘤目前報道的病例數(shù)雖不多，但從其初步療效來看非常具有前景。

由上述多項臨床觀察與研究結(jié)果可以看出，就療效而言，紫杉醇脂質(zhì)體和普通紫杉醇沒有明顯差異。但就毒性反應(yīng)而言，紫杉醇脂質(zhì)體方案明顯優(yōu)于紫杉醇方案。周劑量紫杉醇脂質(zhì)體方案較適合在門診使用，尤其對于一般情況欠佳的腫瘤患者，力撲素有顯著優(yōu)勢。

4 結(jié)語

紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素）是用卵磷脂等將紫杉醇進行包裹，提高藥物的水溶性，從而減輕其毒副反應(yīng)，特別是過敏反應(yīng)的發(fā)生。由于制劑的改變，過敏反應(yīng)和劑量限制性毒性之一的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率大大減少，使得患者的耐受量有較大幅度的提高。Zhang等[30]報道了一項Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示脂質(zhì)體紫杉醇在325mg／m2劑量強度時仍能很好地耐受，顯著高于普通紫杉醇推薦的175mg／m2的常規(guī)劑量。而另一項Ⅰ期臨床研究結(jié)果也顯示紫杉醇脂質(zhì)體的最大耐受劑量（MT D）為325mg／m2，在此劑量水平觀察到的周圍神經(jīng)病變與普通紫杉醇175mg／m2劑量水平時發(fā)生的周圍神經(jīng)病變相當，并推薦提高紫杉醇脂質(zhì)體至275mg／m2劑量水平以期進一步提高療效[31]。

近年來的研究還顯示脂質(zhì)體包被的紫杉醇能改變腫瘤微循環(huán)，有抗血管生成的作用。因而紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素）在臨床得到了較廣泛的應(yīng)用并取得了較好的效果。

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