來(lái)曲唑治療氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者臨床療效觀(guān)察

和軍 楊琳

來(lái)曲唑治療氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者臨床療效觀(guān)察

和軍 楊琳

目的觀(guān)察來(lái)曲唑治療氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者的促排卵效果。方法2010年5月至2011年5月作者對(duì)36例多囊卵巢綜合征CC抵抗患者，運(yùn)用來(lái)曲唑藥物后，經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度，并行宮頸黏液評(píng)分及化驗(yàn)血清雌二醇E2水平。結(jié)果來(lái)曲唑組促排卵率達(dá)69%優(yōu)于氯米芬組38%，HCG日EM厚度增加，E2水平下降，宮頸黏液評(píng)分增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論來(lái)曲唑治療氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者有良好的促排卵效果。

來(lái)曲唑;氯米芬抵抗;多囊卵巢綜合征;排卵

多囊卵巢綜合征(polycysticovariansyndrome，PCOS)是育齡婦女較常見(jiàn)的內(nèi)分泌癥候群，以長(zhǎng)期無(wú)排卵和高雄激素血癥為基本特點(diǎn)。氯米芬(Clomiphene，CC)一直是WHO-Ⅱ型無(wú)排卵患者最常見(jiàn)的一線(xiàn)促排卵藥物，來(lái)曲唑(lelrozole)是第三代芳香化酶抑制劑，一種新型的誘發(fā)排卵藥物，2010年5月至2011年5月作者通過(guò)應(yīng)用來(lái)曲唑治療CC抵抗的PCOS患者，尋求提高其排卵率及妊娠率，效果良好。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者共72例，其中PCOS患者36例，CC抵抗史患者36例，年齡(27±5)歲，不孕時(shí)間1-5年，BMI 19.6-32，隨訪(fǎng)5個(gè)月至1年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)(2003年ESHRE/ASRM鹿特丹)。②婚后性生活正常，未避孕未孕1年以上。③排除內(nèi)科合并癥，特別是內(nèi)分泌疾病。④B超報(bào)告無(wú)子宮肌瘤卵巢囊腫等器質(zhì)性疾病。⑤輸卵管造影顯示子宮形態(tài)正常，雙側(cè)輸卵管或至少一側(cè)輸卵管通暢，男方精液檢查正常。⑥CC抵抗史患者，月經(jīng)第5天開(kāi)始口服CC50-100 mg/d，第10天陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，至20 d左右未見(jiàn)成熟卵泡，無(wú)排卵，或內(nèi)膜增厚不明顯，小于0.5 cm，連續(xù)運(yùn)用3個(gè)周期未見(jiàn)成熟卵泡者。

1.3 觀(guān)察項(xiàng)目及觀(guān)察方法

1.3.1 陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度。

1.3.2 宮頸黏液評(píng)分 宮頸黏液的分泌量、拉絲度、黏稠性、

結(jié)晶的形成。

1.3.3 E2指標(biāo)HCG日空腹抽血。

1.3.4 分為兩組CC組月經(jīng)第5天開(kāi)始口服CC50-100 mg/ d，第10 d陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況。CC抵抗組月經(jīng)第5天開(kāi)始口服來(lái)曲唑2.5 mg/d，連續(xù)使用5 d，第10 d開(kāi)始陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡及子宮內(nèi)膜發(fā)育情況。兩組均是根據(jù)卵泡及子宮內(nèi)膜情況，隨時(shí)調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率。當(dāng)至少有一個(gè)卵泡≥18 mm，皮下注射重組絨毛膜促性腺激素(HCG human chorionic gonadotrop)艾澤250μg，以誘導(dǎo)排卵。注射后24～36 h指導(dǎo)同房或夫精人工授精 AIH(Artificial Insemination by Husband)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

36例患者使用CC促排卵治療62個(gè)周期。其中11例有24個(gè)周期排卵，5個(gè)周期有優(yōu)勢(shì)卵泡，未排，33個(gè)周期無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡。HCG日子宮內(nèi)膜厚度3～5 mm。在24個(gè)周期排卵中，指導(dǎo)同房20個(gè)周期，AIH3個(gè)。另36例患者使用來(lái)曲唑促排卵治療36個(gè)周期。其中25例有25個(gè)周期排卵，11個(gè)周期無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡。HCG日子宮內(nèi)膜厚度6～9 mm。在25個(gè)周期排卵中，指導(dǎo)同房21個(gè)周期，AIH4個(gè)。治療后CC組有1例懷孕，來(lái)曲唑組AIH2例指導(dǎo)同房懷孕3例。由此可見(jiàn)，來(lái)曲唑組排卵率69%，懷孕率20%.CC組排卵率38%，懷孕率4%。結(jié)果見(jiàn)下表1。

觀(guān)察項(xiàng)目 來(lái)曲唑 CC P子宮內(nèi)膜厚度mm 14.25±3.26 15.3±3.58 NS卵泡成熟日期 8.04±1.89 5.34±1.67 ＜0.01卵泡成熟個(gè)數(shù) 1.24±0.06 1.46±0.55 NS E2數(shù)值pg/ml 182±47 389±128 ＜0.01宮頸黏液評(píng)分10.3±2.5 7±0.86 ＜0.01

3 討論

多囊卵巢綜合征(polycysticovariansyndrome，PCOS)是育齡婦女較常見(jiàn)的內(nèi)分泌癥候群，以長(zhǎng)期無(wú)排卵和高雄激素血癥為基本特點(diǎn)，發(fā)病率占育齡婦女的5%-10%。近年研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者存在不同程度的胰島素抵抗，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，同時(shí)也是導(dǎo)致無(wú)排卵性不孕癥的主要因素。能否恢復(fù)排卵是多囊卵巢綜合征治療的重要目的之一，以達(dá)到受孕，保持正常的月經(jīng)周期的要求。1961年Greenblatt報(bào)道了應(yīng)用氯米芬(Clomiphene，CC)促排卵治療，在過(guò)去的40多年中，CC一直是WHO-Ⅱ型無(wú)排卵患者最常見(jiàn)的一線(xiàn)促排卵藥物，然而，在臨床中發(fā)現(xiàn)PCOS患者應(yīng)用CC后，排卵率妊娠率均不理想。來(lái)曲唑(letrozole)是一種非類(lèi)固醇類(lèi)高效選擇性的第三代芳香化酶抑制劑，一種新型的誘發(fā)排卵藥物。其誘發(fā)排卵的作用機(jī)理:一是中樞性作用，芳香化酶抑制劑通過(guò)抑制芳香化酶的作用，阻斷雄激素向雌激素轉(zhuǎn)換，使體內(nèi)雌激素水平降低，阻斷其對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使垂體Gn分泌增加，進(jìn)而促使卵泡的發(fā)育排卵。二是外周性作用，通過(guò)抑制芳香化酶活性，在卵巢階段阻斷雄激素向雌激素轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致卵巢內(nèi)雄激素短暫積蓄，增多的雄激素又可刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子-1及其他自分泌和旁分泌因子的表達(dá)，從而提高卵巢對(duì)激素的反應(yīng)性，促進(jìn)卵泡早期發(fā)育，從而起到促排卵的作用［1］。來(lái)曲唑半衰期短，僅為2 d，不占據(jù)雌激素受體，由此，可以誘導(dǎo)單個(gè)卵泡發(fā)育，且沒(méi)有外周抗雌激素作用，不具有CC的抗雌激素效應(yīng)，口服2.5～5 mg/d對(duì)子宮內(nèi)膜無(wú)影響，劑量增加可能會(huì)引起芳香化酶的持續(xù)抑制，引起雌激素水平過(guò)低而不能在排卵時(shí)維持足夠的內(nèi)膜厚度。對(duì)于CC抵抗或CC促排卵周期中EM薄的PCOS患者可選擇來(lái)曲唑促排卵。Mitwally和Casper于2000年首次報(bào)道了來(lái)曲唑用于CC抵抗患者的治療［2］，隨后，Mitwally在2003年研究了對(duì)CC抵抗的PCOS患者應(yīng)用來(lái)曲唑的促排卵效果顯示，取得了良好的結(jié)論。在與CC組對(duì)照中，來(lái)曲唑組促排卵后成熟卵泡排卵率75%，妊娠率75%都明顯高于CC組。國(guó)內(nèi)也有類(lèi)似報(bào)道，但比較少［3］。來(lái)曲唑是有效的促排卵藥物，但由于芳香化酶抑制劑基本的適應(yīng)證是絕經(jīng)后婦女的乳腺癌治療，在促排卵方面尚缺乏規(guī)范的用藥方案，和更多的用藥經(jīng)驗(yàn)。因此需要大量臨床研究和數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步確定芳香化酶抑制劑用于促排卵的方法、結(jié)果和是否存在不良的后果，如來(lái)曲唑?qū)ρ搴吐雅菀虹摅w激素以及其他因素的影響，是否影響卵子的質(zhì)量和受精率，以及來(lái)曲唑用于促排卵的安全性，遠(yuǎn)期胎兒風(fēng)險(xiǎn)等，均需要長(zhǎng)期觀(guān)察研究。因此，能否作為一線(xiàn)促排卵藥物，仍有待于進(jìn)一步的大樣本證實(shí)［4］。

［1］ 黃元華.來(lái)曲唑在多囊卵巢綜合征促排卵的應(yīng)用.中華醫(yī)學(xué)會(huì)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育教材，2010，4:72．

［2］ Mitwally MF，Casper RF.Aromatase inhibition reduces gonadotrophin dose required for controlled ovarian stimulation in women with unexplained infertility.Hum Reprod，2003，18:1588-97．

［3］ 章漢旺，李莉.來(lái)曲唑和氯米芬對(duì)PCOS的促排卵及妊娠結(jié)局的比較研究.中國(guó)婦幼保健，2008，23(6):825-827．

［4］ Eckmann KR，Kockler DR.Aromatase inhibitors for ovulation and pregnancy in polycystic ovary syndrome.Ann Pharmacother，2009，43:13．

100048 山西省晉城市澤州縣婦幼保健院(和軍);解放軍空軍總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心(楊琳)