肺轉(zhuǎn)移瘤外科治療策略和影響預(yù)后因素分析

王海兵，陳曉峰，張 輝，周文勇，劉鴻程，趙明川，張慧君

1.安陽市人民醫(yī)院胸外科;2.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市肺科醫(yī)院胸外科，上海 200433

肺臟是惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，既往觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤一旦發(fā)生肺轉(zhuǎn)移均屬晚期，不宜手術(shù)，一般選擇化放療等保守治療，然而大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移瘤的化療或放療的效果并不理想，而且很多病人難以耐受長(zhǎng)時(shí)期的化放療，因而很多肺轉(zhuǎn)移瘤的保守治療效果并不令人滿意。近年來許多醫(yī)生已經(jīng)注意到肺轉(zhuǎn)移瘤外科治療的潛在優(yōu)勢(shì)，有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)只有肺轉(zhuǎn)移而無身體其他部位轉(zhuǎn)移這類患者采取積極的外科干預(yù)可取得滿意的效果［1-3］。為進(jìn)一步提高外科治療手段在肺轉(zhuǎn)移瘤治療中的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)對(duì)上海市肺科醫(yī)院154例肺轉(zhuǎn)移瘤的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料

1973年9月～2005年9月間共行手術(shù)治療的154例肺轉(zhuǎn)移瘤患者，占同期肺腫瘤手術(shù)的1.79%(154/8 590)，所有病例均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移性瘤。其中男96例，女58例。年齡9～75歲，平均年齡52.05歲。84例(54.5%)是在原發(fā)腫瘤的隨訪中行X線或CT檢查發(fā)現(xiàn)，70例(45.5%)因出現(xiàn)癥狀而就診發(fā)現(xiàn)，其癥狀主要為咳嗽，痰血，胸悶氣促，胸痛及發(fā)熱等。144例有明確的原發(fā)腫瘤病史、治療史及病理診斷，10例是先發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后查找發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤，原發(fā)腫瘤中除8例鼻咽癌患者行正規(guī)放療后未行手術(shù)治療外，其他所有病例都進(jìn)行了原發(fā)腫瘤根治切除術(shù)，術(shù)后都進(jìn)行過正規(guī)放化療。原發(fā)腫瘤為癌的139例，其中直腸癌28例，結(jié)腸癌20例，乳腺癌18例，胃癌15例，肝癌12例，腎癌9例，鼻咽癌8例，絨毛膜上皮癌7例，食管癌5例，甲狀腺癌3例，腺體癌3例，小腸癌和黑色素瘤各2例、腎上腺癌、皮膚癌、膀胱癌、陰莖癌、精原細(xì)胞癌、脊索瘤、畸胎瘤各1例。肉瘤15例，其中成骨肉瘤11例，軟骨肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤各1例。

1.2 影像資料

154例中周圍型147例，中央型7例。101例為單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，53例轉(zhuǎn)移灶多于1個(gè)。136例為單側(cè)肺轉(zhuǎn)移，18例出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移。8例發(fā)現(xiàn)有肺外轉(zhuǎn)移，其中骨轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移3例，腦轉(zhuǎn)移2例，皮下轉(zhuǎn)移1例。腫瘤大于等于3 cm者87例，小于3 cm的67例。

1.3 手術(shù)方法

本組經(jīng)手術(shù)后轉(zhuǎn)移瘤完全切除者145例，9例未能完全切除。本組共行肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)172次，138例行1次手術(shù)，14例患者行2次手術(shù)，2例行3次手術(shù)，行部分切除或肺楔形切除70次，行肺葉切除82次，一側(cè)全肺切除20次。全組開胸129例，其中2例行同期雙側(cè)開胸，行VATS手術(shù)者25例，84例在第一次手術(shù)時(shí)進(jìn)行了縱膈淋巴結(jié)清掃，其中19例病理證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。采用壽命表法計(jì)算生存率和中位生存時(shí)間，用Kaplan—Meier法進(jìn)行單因素分析和Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

本組患者149例隨訪至2010年7月，失訪5例，隨訪率為 96.8%，1，3，5 年生存率分別為87.7%、55.3%、37.8%，中位生存時(shí)間為 38.9 個(gè)月，其中3例生存時(shí)間已超過20年，生存曲線見圖1。本組資料術(shù)后死亡率和發(fā)生并發(fā)癥率分別為3.2%(5/154)和 5.8%(9/154)。154 例患者中術(shù)后9例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中5例死亡，分別死于急性肺動(dòng)脈栓塞、Rh(-)溶血、肺部感染合并左心功能衰竭及2例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)呼吸衰竭，另外4例并發(fā)癥分別為1例因血小板減少并發(fā)自發(fā)性皮膚粘膜出血，1例肝功能不全，2例切口感染，均經(jīng)治療后恢復(fù)。

圖1 154例轉(zhuǎn)移瘤患者后生存曲線Fig 1 Survival curve of 154 cases with lung metastasis

2.2 預(yù)后相關(guān)因素分析

單因素分析轉(zhuǎn)移瘤是否完全切除、肺內(nèi)結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)、有無肺外轉(zhuǎn)移、開胸與VATS手術(shù)方式是影響肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后生存的獨(dú)立因素(P值均＜0.05)，術(shù)前肺功能正常與否是行肺葉及一側(cè)全肺切除患者預(yù)后的重要因素(P=0.001)，而無瘤間期時(shí)間(P=0.186)、轉(zhuǎn)移瘤部位(P=0.212)、轉(zhuǎn)移瘤大小(P=0.069)、年齡(P=0.745)、性別(P=0.794)、有無癥狀(P=0.741)、原發(fā)病理類型(P=0.296)、肺部分切除與肺葉切除(P=0.114)以及縱膈淋巴結(jié)是否清掃(P=0.119)對(duì)預(yù)后均無影響，但是行一側(cè)全肺切除者術(shù)后生存期明顯低于行部分切和肺葉切除者(P=0.047)。另外，行肺葉切和一側(cè)全肺切除患者術(shù)前肺功能正常者預(yù)后較好，兩者生存曲線如圖2。多因素分析顯示肺轉(zhuǎn)移灶完全切除、單個(gè)結(jié)節(jié)、無肺外轉(zhuǎn)移和行開胸手術(shù)者預(yù)后較好，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。

表1 影響預(yù)后的多因素分析結(jié)果Tab 1 Multiple prognostic factors analysis

圖2 術(shù)前肺功能情況對(duì)行肺葉切和全肺切患者生存曲線比較Fig 2 Comparison of lung function between lobectomy and pneumonectomy

3 討論

目前，國內(nèi)外對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)適應(yīng)證，已基本達(dá)成如下共識(shí)［1，4，5］:(1)原發(fā)腫瘤已經(jīng)治愈或得到控制或能夠被控制;(2)轉(zhuǎn)移瘤局限于肺，不存在肺外轉(zhuǎn)移灶(3)患者的全身臟器功能可耐受肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，包括需行肺葉及一側(cè)全肺切除的情況;(4)胸部影像學(xué)檢查估計(jì)所有的轉(zhuǎn)移瘤可被完全切除;(5)無手術(shù)外其他更有效的治療辦法。本組中141例患者符合上述標(biāo)準(zhǔn)，其手術(shù)死亡率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，總體生存率較為滿意。而5例術(shù)前肺功能較差，其預(yù)后明顯低于術(shù)前肺功能正常者，8例存在肺外轉(zhuǎn)移灶，因術(shù)前無法明確診斷等原因接受了手術(shù)治療，雖然手術(shù)后予以放、化療和肺外轉(zhuǎn)移灶手術(shù)，但其預(yù)后明顯低于無肺外轉(zhuǎn)移者，其原因可能為術(shù)前肺功能較差或者術(shù)后放、化療引發(fā)肺炎，進(jìn)而生存質(zhì)量明顯降低，生存期也明顯縮短。因此，對(duì)符合手術(shù)指證的肺轉(zhuǎn)移瘤患者可積極爭(zhēng)取手術(shù)治療，反之則要慎重。

肺轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)治療總的原則是能夠完整切除轉(zhuǎn)移灶，但又應(yīng)最大限度地保留正常肺組織。其術(shù)式的選擇由轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、大小和位置所決定。孤立性且位于肺葉周邊的病灶應(yīng)首選肺楔形切除或不規(guī)則部分切除，如轉(zhuǎn)移瘤位于容易分離的單個(gè)肺段內(nèi)則可行肺段切除。如多個(gè)轉(zhuǎn)移灶位于同一肺葉內(nèi)，或轉(zhuǎn)移瘤較大且位于肺門部，或轉(zhuǎn)移灶所在的肺葉已經(jīng)做過肺部分切除，可考慮肺葉切除。如果轉(zhuǎn)移灶位于肺門或轉(zhuǎn)移瘤較大侵犯兩個(gè)肺葉可考慮行兩個(gè)肺葉或一側(cè)全肺切除，但此時(shí)要十分慎重，權(quán)衡各種利弊。本組中有20例行一側(cè)全肺切除患者，其生存期明顯低于行部分切除和肺葉切除者(P＜0.05)，而行肺葉切除與部分切除兩者生存期無明顯差別(P＞0.05)，因此要最大限度地保留正常肺組織，盡量避免一側(cè)全肺切除。

單側(cè)的肺轉(zhuǎn)移瘤，手術(shù)切口多選擇前外側(cè)或后外側(cè)切口。雙側(cè)多個(gè)肺轉(zhuǎn)移瘤估計(jì)患者不能夠承受同期手術(shù)可考慮分期切除，如患者臟器功能能夠承受同期手術(shù)也可選用胸骨正中切口同時(shí)切除雙側(cè)轉(zhuǎn)移灶，但此方式創(chuàng)傷較大且左肺下葉暴露較差。近年來，胸腔鏡(VATS)切除肺轉(zhuǎn)移瘤得到廣泛應(yīng)用，VATS具有創(chuàng)傷小的優(yōu)點(diǎn)，可應(yīng)用于行同期手術(shù)切除雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移瘤.但其使用也有局限性:不能看見肺實(shí)質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)移瘤，不能雙手觸摸肺，無法發(fā)現(xiàn)從肺表面不能看見的或影像學(xué)未能查出的病變且費(fèi)用較高。本組患者中25例行VATS手術(shù)，其生存期明顯低于開胸手術(shù)者，分析原因可能為:(1)在VATS中不能看見肺實(shí)質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)移瘤，不能用手觸摸肺，無法發(fā)現(xiàn)從肺表面不能看見的或影像學(xué)未能查出的病變［6］，致使肺轉(zhuǎn)移瘤可能未完全切除。(2)不能保證足夠的腫瘤切除邊緣及標(biāo)本取出時(shí)易造成胸膜轉(zhuǎn)移［4］。開胸手術(shù)則避免了 VATS手術(shù)的局限性。本組患者129例行開胸手術(shù)，除2例行同期雙側(cè)開胸其術(shù)后生存期分別為5和7個(gè)月外，余均采用后(前)外側(cè)切口進(jìn)胸，術(shù)后生存期較為滿意。因此，我們認(rèn)為肺轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)該以開胸手術(shù)為主并盡量避免同期雙側(cè)開胸造成巨大創(chuàng)傷影響生存期，對(duì)于雙側(cè)轉(zhuǎn)移者可考慮分期切除。

系統(tǒng)的清掃肺門及縱隔淋巴結(jié)是原發(fā)性肺癌治療時(shí)的規(guī)范性術(shù)式，而對(duì)于肺轉(zhuǎn)移瘤患者手術(shù)是否需要常規(guī)進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)清掃尚存爭(zhēng)議。本組資料顯示對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤患者肺門及縱膈淋巴結(jié)是否清掃對(duì)預(yù)后沒有影響，Leo等［7］也認(rèn)為縱隔淋巴結(jié)是否受累不影響預(yù)后。Loehe［8］等研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)切除有提高生存期的趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且切除L11、L14會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥，切除L7會(huì)增加手術(shù)死亡率。因此，我們認(rèn)為對(duì)于肺轉(zhuǎn)移瘤患者，術(shù)中如懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，可取單個(gè)淋巴結(jié)活檢用于評(píng)價(jià)預(yù)后和指導(dǎo)術(shù)后化療方案，不主張常規(guī)清掃淋巴結(jié)和盲目擴(kuò)大手術(shù)范圍，增加手術(shù)創(chuàng)傷。

肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后死亡率為0%-4%［9-11］，5年生存率為24%-68%［12-14］。本組死亡率3.2%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率5.8%，5年生存率41.1%，這與國外報(bào)道一致。外科治療預(yù)后因素爭(zhēng)議較多，目前大多數(shù)研究認(rèn)為能夠影響肺轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后的指標(biāo)有肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、原發(fā)腫瘤的類型、無瘤間期的長(zhǎng)短、肺外轉(zhuǎn)移灶的有無、手術(shù)方式和轉(zhuǎn)移瘤是否完全切除，其中最重要的預(yù)后影響因素是轉(zhuǎn)移瘤是否完全切除［15，16］，而轉(zhuǎn)移部位、性別、年齡、癥狀等對(duì)預(yù)后無影響。本研究采用單因素分析和多因素分析也證實(shí):肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、肺外轉(zhuǎn)移灶的有無、開胸手術(shù)或VATS、轉(zhuǎn)移瘤是否完全切除是影響肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后生存的獨(dú)立因素，而無瘤間期的長(zhǎng)短，轉(zhuǎn)移部位，轉(zhuǎn)移瘤大小、年齡、性別、癥狀、原發(fā)病理類型、肺部分切除與肺葉切除、有無淋巴結(jié)清掃對(duì)預(yù)后均無影響。本組也對(duì)術(shù)前肺功能進(jìn)行了比較，其對(duì)整組資料的預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)，但對(duì)于行肺葉切除和一側(cè)全肺切除的患者，術(shù)前肺功能是影響生存期的重要因素(P＜0.05)，因此對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤患者，如影像學(xué)表現(xiàn)估計(jì)需行肺葉切除或一側(cè)全肺切除者，術(shù)前肺功能檢查是其預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。無瘤間期的長(zhǎng)短對(duì)本組資料預(yù)后無影響，但也有研究發(fā)現(xiàn)無瘤間期短則預(yù)后差，反之則相反［17-20］。本組資料表明，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目與預(yù)后有關(guān)，單個(gè)轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后較好，但Sakamoto等［21］認(rèn)為轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目與預(yù)后并無關(guān)聯(lián)，此還有待進(jìn)一步研究。

此外，由于轉(zhuǎn)移瘤患者在術(shù)后因原發(fā)腫瘤類型不同接受了不同程度的放、化療等輔助治療，故無法判斷輔助治療對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤生存期的影響。有研究［22］認(rèn)為，術(shù)后進(jìn)行規(guī)范輔助治療有助于患者的長(zhǎng)期生存。

［1］ Kondo H，Okumura T，Ohde Y，et al.Surgical treatment for metastatic malignancies.Pulmonary metastasis:indications and outcomes［J］.Int J Clin Oncol，2005，10(2):81-85.

［2］ Mawatari T，WatanabeA，OhsawaH，etal.Surgery for metastatic lung tumors at our department during the last ten years［J］.Kyobu Geka，2003，56(1):28-31.

［3］ Negri F，Musolino A，Cunningham D，et al.Retrospective study of resection of pulmonary metastases in patients with advanced colorectal cancer:the development of a preoperative chemotherapy strategy［J］.Clin Colorectal Cancer.2004，4(2):101-106.

［4］ 張軼，丁嘉安，謝博雄.肺轉(zhuǎn)移瘤的外科治療［J］.中華腫瘤雜志，2005，27(3):l77-179.

［5］ Kaifi JT，Gusani NJ，Deshaies I，et al.Indications and approach to surgical resection of lung metastases［J］.J Surg Oncol，2010，102(2):187-195.

［6］ McCormack PM，Bains MS，Begg CB，et a1.Role of videoassisted thoracic surgery in the treatmentofpulmonary metastases:results of a prospective trial［J］.Ann Thorac Surg，1996，62(1):213-216.

［7］ Leo F，Cagini L，Rocmans P，et al.Lung metastases from melanoma:when is surgical treatment warranted ［J］?Br J Cancer，2000，83(5):569-572.

［8］ Loehe F，Kobinger S，Hatz RA，et al.Value of systematic mediastinal lymph node dissection during pulmonary metastasectomy［J］.Ann Thorac Surg，2001，72(1):225-229.

［9］ Ambrogi V，Paci M，Pompeo E，et al.Transxiphoid videoassisted pulmonary metastasectomy:relevance of helical computed tomography occult lesions.Ann Thorac Surg［J］，2000，70(6):1847-1852.

［10］ Koodziejski L，Góralczyk J，Dyczek S，et al.The role of surgery in lung metastases［J］.Eur J Surg Oncol，1999，25(4):410-417.

［11］ Irshad K，Ahmad F，Morin JE，et al.Pulmonary metastases from colorectal cancer:25 years of experience［J］.Can J Surg，2001，44(3):217-221.

［12］ Belal A，Salah E，Hajjar W，et al.Pulmonary metastatectomy for soft tissue sarcomas:is it valuable［J］?J Cardiovasc Surg(Torino)，2001，42(6):835-840.

［13］ Tanada M，Nakata M，Kubo Y，et al.Pulmonary resection for metastatic colorectal cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2002，29(12):2135-2137.

［14］ Pastorino U，Bayse M，F(xiàn)riedel G，et al.Long-term results of lung metastasectomy:prognostic analyses based on 5206 cases.The International Registry of Lung Metastases［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1997，113(1):37-49.

［15］ Billingsley KG，Burt ME，Jara E，et al.Pulmonary metastases from soft tissue sarcoma:analysis of patterns of diseases and postmetastasis survival［J］.Ann Surg，1999，229(5):602-610.

［16］ Girard P，Ducreux M，Baldeyrou P，et al.Surgery for lung metastases from colorectal cancer:analysis of prognostic factors［J］.J Clin Oncol，1996，14(7):2047-2053.

［17］ Koodziejski L，Góralczyk J，Dyczek S，et a1.The role of surgery in lung metastases［J］.Eur J Surg Oncol，1999，25(4):410-417.

［18］ Shimizu J，Oda M，Hayashi Y，et a1.Results ofsurgical treatment of pulmonary metastases［J］.J Surg Oncol，1995，58(1):57-62.

［19］ 徐兵河，周際昌，周愛萍，等.乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的臨床病程及治療研究［J］.中華腫瘤雜志，1997，19(4):274-276.

［20］ Rena O，Casadio C，Viano F，et a1.Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer:factors influencing prognosis.Twenty-year experience［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2002，21(5):906-912.

［21］ Sakamoto T，Tsubota N，Iwanaga K，et a1.Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer［J］.Chest，2001，119(4):1069-1072.

［22］ 于振濤，張汝剛，張大為，等.肺轉(zhuǎn)移瘤的外科治療:附106例報(bào)告［J］.中華胸心血管外科雜志，1999，15(5):282-284.