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    大蒜素抗菌特性及其作用機(jī)理

    2012-10-19 15:08:10浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院飼料科學(xué)研究所蔣媛婧鄒曉庭
    中國(guó)飼料 2012年6期
    關(guān)鍵詞:巰基菌體大蒜

    浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院飼料科學(xué)研究所 代 臘 袁 超 蔣媛婧 鄒曉庭

    大蒜素是從壓碎的大蒜鱗莖中分離出的具有有抗菌活性的一種硫醚化合物。大蒜素是一種有著特殊氣味的揮發(fā)性油狀物,難溶于水(Cavallito和 Bailey,1994;Koch 和 Lawson 等,1996),其主要有以下幾個(gè)特性:(1)抗細(xì)菌活性,對(duì)革蘭氏陰性和陽(yáng)性細(xì)菌均有較好的抗菌作用,包括具有多重賴藥性的大腸桿菌菌株;(2)抗真菌活性,尤其對(duì)白色念珠菌屬有較強(qiáng)的抵抗作用;(3)抗寄生蟲(chóng)活性,對(duì)溶組織內(nèi)阿米巴屬和蘭伯賈第蟲(chóng)屬等人類腸道內(nèi)主要的原蟲(chóng)寄生蟲(chóng)有很強(qiáng)的抑制作用;(4)抗病毒活性,對(duì)體內(nèi)外多種病毒都具有滅活作用。

    1 大蒜素的抗細(xì)菌活性

    大蒜素具有廣譜抗菌活性。Cavallito和Bailey(1944)研究證明,大蒜的抗菌活性主要是大蒜素起作用。不同細(xì)菌和臨床分離群對(duì)大蒜素純制劑的敏感度有著很大的差異(見(jiàn)表1)。研究發(fā)現(xiàn),不同的耐抗生素的細(xì)菌菌株,例如,抗甲氧西林金黃色葡萄球菌和許多其他具有多重耐藥性的大腸桿菌、腸球菌、痢疾桿菌及福氏和宋內(nèi)細(xì)菌的腸毒素菌株均對(duì)大蒜素敏感(蔡蕓和裴斐,2006)。當(dāng)在患有細(xì)菌性痢疾的兔子模型上測(cè)試時(shí),發(fā)現(xiàn)大蒜素對(duì)體內(nèi)福氏Y也有抗菌活性 (Chowdhury等,1991)。另有研究者發(fā)現(xiàn),其他的細(xì)菌菌株,如銅綠假單胞菌、β-溶血鏈球菌、屎腸球菌的類黏蛋白菌株均對(duì)大蒜素有耐藥性(王去非等,2008)。這可能是親水莢膜或類黏蛋白層阻止大蒜素穿透到細(xì)菌中去,從而導(dǎo)致了這種結(jié)果,但還需要進(jìn)一步研究證明。此外,在發(fā)現(xiàn)抗生素作用的同時(shí),大蒜素抑制結(jié)核分枝桿菌的協(xié)同效應(yīng)也被發(fā)現(xiàn)。與其他抗菌物質(zhì)不同的是,大蒜素抗菌的作用模式完全不同于其他抗菌物質(zhì),大蒜的抗菌效果不僅僅體現(xiàn)在體外抑菌方面,更重要的是其能夠調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫力,達(dá)到抵抗病原微生物的目的 (程桂林等,2009)。

    2 大蒜素的抗真菌活性

    大蒜油有很強(qiáng)的抗真菌效果,可以限制寄生曲霉和黃曲霉毒素等真菌毒素的形成(Lawson,1996)。濃縮的大蒜油的主要成分為34%的大蒜素,44%的總硫代亞磺酸酯和20%的乙烯二噻烯。大蒜素被認(rèn)為是阻止真菌生長(zhǎng)的主要成分,其可通過(guò)體外殺滅和抑制真菌活性來(lái)對(duì)抗新型隱球菌的3種不同的分離群。研究發(fā)現(xiàn),純化大蒜素對(duì)抗念珠菌活性的最小抑菌濃度為7 μg/mL,而且活性很高(Hughes和 Lawson,1991)。 此外,Yamada 和 Azuma(1997)研究認(rèn)為,純化大蒜素在較低濃度水平下就能有效的抵抗體外念珠菌屬、隱球菌屬、發(fā)癬菌、表皮癬菌屬和孢子菌屬(大蒜素的最小抑菌濃度為1.57~6.25 μg/mL),并能有效抑制孢子的萌芽和菌絲的生長(zhǎng)。而臨床上重要的酵母菌對(duì)大蒜素純制劑的敏感性有很大區(qū)別。

    表1 不同細(xì)菌對(duì)大蒜素的敏感性

    3 大蒜素的抗寄生蟲(chóng)活性

    30 μg/mL的大蒜素對(duì)各種原生動(dòng)物的抑制效果非常有效,如賈第鞭毛蟲(chóng)、碩大利什曼原蟲(chóng)、細(xì)滴蟲(chóng)和法氏短膜蟲(chóng)等。有研究發(fā)現(xiàn),大蒜素濃度高于100 μmol/L時(shí),在組織培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)可以檢測(cè)到大蒜素的毒性。但是如果在阿米巴的滋養(yǎng)體存在的情況下完成了孵育,那么即使在如此高的大蒜素濃度下,哺乳動(dòng)物細(xì)胞也不會(huì)有損害,這說(shuō)明大蒜素分子的親和性靶點(diǎn)是寄生蟲(chóng)(Ankri等,1997)。

    4 大蒜素的抗病毒活性

    大蒜素在體內(nèi)、外均表現(xiàn)出一定的抗病毒活性。大蒜素對(duì)乙型流感病毒、單純皰疹病毒1型,單純皰疹病毒2型、3型副流感病毒、痘苗病毒、水皰性口炎病毒和沙利斯伯里病毒2型等均具有滅活作用。有研究發(fā)現(xiàn),一些類似于大蒜植株病毒X的病毒對(duì)大蒜油抗病毒效果有抵抗作用(Song等,1997)。

    5 大蒜素的作用機(jī)制

    現(xiàn)在普遍認(rèn)為,大蒜素抗菌作用與其特別的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系緊密,其包含的硫醚基和烯丙基可通過(guò)抑制菌體代謝酶的活性、損傷菌體細(xì)胞膜系統(tǒng)及影響菌體生長(zhǎng)環(huán)境來(lái)抑制菌體的生長(zhǎng)和增殖。

    5.1 對(duì)菌體巰基酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用 大蒜素分子能透過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜,與酶分子活性中心的巰基結(jié)合,競(jìng)爭(zhēng)性地制酶活性,從而抑制微生物的活性。

    大量研究表明,大蒜素的抗菌作用與其含有硫醚基團(tuán)有很大關(guān)系。在阿米巴寄生蟲(chóng)內(nèi),在相對(duì)較低的濃度(<10 μg/mL)下就能觀測(cè)到大蒜素能強(qiáng)烈抑制半胱氨酸蛋白酶、醇脫氫酶和硫氧還蛋白還原酶的活性,而這3種酶在維持寄生蟲(chóng)體內(nèi)正常的氧化還原態(tài)起著關(guān)鍵性的作用。此外,大蒜素還能不可逆的抑制木瓜巰基蛋白酶、熱厭氧菌中的NADP+依賴的醇脫氫酶和馬肝中的NAD+依賴的醇脫氫酶的活性(施金玲等,2005)。這3種酶和含有巰基的化合物同時(shí)存在時(shí)均可以被重新激活。而至少在高一個(gè)數(shù)量級(jí)的濃度下 (>100 μg/mL),大蒜素對(duì)組織培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞才有毒性。這種微生物和哺乳動(dòng)物細(xì)胞之間的敏感性的顯著差異可能是由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞擁有較微生物濃度高的谷胱甘肽所致。Ghannoum等(1988)研究表明,L-半胱氨酸、谷胱甘肽等含有巰基的物質(zhì)能夠降低大蒜素的抗菌活性。Ross等(2001)研究發(fā)現(xiàn),基質(zhì)中色氨酸或半胱氨酸的降低,會(huì)使大蒜素的抗菌效果會(huì)有所提高;由此證明了硫氧基團(tuán)在大蒜素抗菌效果中的主導(dǎo)地位。

    大蒜素還可與脫氫酶、硫氧還蛋白還原酶、RNA聚合酶上的巰基結(jié)合,從而影響半胱氨酸蛋白酶的活性。Coppi等(2006)研究表明,大蒜素能夠抑制囊胞蛋白酶的活性,可以阻止孢子的侵染和降低老鼠血液中寄生生物的數(shù)量。Bakri和Douglas(2005)通過(guò)口腔感染細(xì)菌試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),大蒜素能夠抑制胰蛋白酶的活性。宋衛(wèi)國(guó)等(2004)研究表明,L-半胱氨酸溶液能很好地拮抗大蒜提取液的抑菌活性,表明真菌中含巰基位點(diǎn)是大蒜提取液中有效成分的作用靶標(biāo)點(diǎn);大蒜提取液中的有效成分競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了蛋白酶、細(xì)胞壁酶的催化活性;能抑制病菌蛋白質(zhì)和RNA的合成。此外,大蒜素還可以通過(guò)影響參與呼吸鏈過(guò)程的酶的活性,來(lái)阻礙菌體細(xì)胞呼吸鏈過(guò)程的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。另外,Yoshid等(1999)從大蒜提取物中分離出來(lái)不同的基團(tuán),并做了抑菌效果的比較,結(jié)果顯示,抗菌活性順序是:烯丙基 >甲基 >丙烯基,從而反映出烯丙基對(duì)大蒜素的重要性。

    5.2 對(duì)菌體膜系統(tǒng)的損傷作用 大蒜素還可通過(guò)脂質(zhì)氧化等作用,改變菌體細(xì)胞膜的特性。Ogita等(2009、2006)在大蒜素和兩性霉素B控制真菌感染的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),大蒜素能夠抑制麥角固醇從質(zhì)膜向液泡膜轉(zhuǎn)移,從而提高兩性霉素B進(jìn)攻的效率,顯著提高兩性霉素B的抗菌效果。Ogita等(2007)用多粘菌素B(一種陽(yáng)離子抗菌多肽)與大蒜素一起使用,研究其對(duì)多種酵母菌與絲狀真菌的抑制,結(jié)果表明,大蒜素能夠提高酵母菌細(xì)胞膜的通透性,此外,大蒜素介導(dǎo)的脂質(zhì)氧化能夠加強(qiáng)菌體細(xì)胞對(duì)多粘菌素B的攝取,提高多粘菌素B的抗菌效果。An等(2009)研究也表明,大蒜素介導(dǎo)的氧化損傷,能夠有效破壞不同真菌的細(xì)胞膜和液泡膜。Perez-Giraldo等(2003)則通過(guò)試驗(yàn)證明,大蒜素能夠影響表皮鏈球菌生物膜的形成。

    5.3 對(duì)菌體生長(zhǎng)大環(huán)境的影響 大蒜素能與細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖所必需的半胱氨酸分子的巰基相結(jié)合(陳雄等,2002)。 Ross等(2001)的研究也從另一側(cè)面證實(shí)了此觀點(diǎn)。另有報(bào)道稱,大蒜素能夠影響菌體生長(zhǎng)環(huán)境中的溶氧量,這也必然對(duì)菌體宿主的內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生影響(徐小江,2010)。大蒜素對(duì)環(huán)境中其他因素的影響,還有待進(jìn)一步的研究。

    5.4 大蒜素的作用靶點(diǎn)及多重抑制效應(yīng) 大蒜素可特定的抑制其他細(xì)菌的酶。例如,通過(guò)可逆的非共價(jià)鍵結(jié)合來(lái)抑制由醋酸激酶和磷酸轉(zhuǎn)乙酰輔酶A合成酶組成的乙酰輔酶A成型系統(tǒng)(Focke等,1990)。低于10 mmoL的抑制濃度為50%(I50value)的大蒜素抑制(C14)醋酸摻入質(zhì)粒的分離脂肪酸。此外,研究發(fā)現(xiàn),在抑菌濃度范圍內(nèi)(0.2~0.5 mmol/L)大蒜素只能抑制部分鼠傷寒沙門(mén)菌的DNA和蛋白質(zhì)合成,但對(duì)RNA合成的影響更明顯,這說(shuō)明RNA可能是大蒜素作用的主要目標(biāo)。大腸桿菌RNA聚合酶的α亞單位中包含了一個(gè)單巰基,能和巰基的特定試劑-庫(kù)里克的單體熒光素衍生物發(fā)生反應(yīng),由此證明RNA聚合酶可能也是大蒜素作用的目標(biāo)(Ozolin等,1990)。此外,大蒜素的衍生物阿霍烯,有一個(gè)類似的硫醚基團(tuán),具有對(duì)克魯斯錐蟲(chóng)增殖的抑制作用,主要原因可能是其對(duì)磷脂酰膽堿的生物合成抑制產(chǎn)生作用。

    由此可見(jiàn),大蒜素及其衍生物的廣譜抗菌作用是由于其對(duì)多種巰基依賴性酶系統(tǒng)存在多重抑制效應(yīng)。在現(xiàn)階段,很難去闡明究竟哪個(gè)才是大蒜素作用的更致命的目標(biāo),原因很可能是大蒜素可能在不同的水平發(fā)揮作用。這點(diǎn)很好的解釋了大蒜素在不同濃度會(huì)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。例如,大蒜素可能在極低濃度下就可抑制一些對(duì)宿主組織造成嚴(yán)重傷害的巰基蛋白酶,雖然在這種低濃度下不會(huì)殺滅菌體本身,但這足以消滅微生物的毒力。在較高的濃度下,其他一些酶,如脫氫酶或硫氧還蛋白還原酶均可能會(huì)受到影響,即使是對(duì)這些酶的部分抑制對(duì)微生物而言也是致命的。

    6 小結(jié)

    目前,大蒜素在食品保鮮、防腐,醫(yī)療保健,動(dòng)物飼料添加劑等方面得到廣泛應(yīng)用。但值得注意的是,研究發(fā)現(xiàn)高劑量的大蒜素具有一定的毒性。為此可通過(guò)大蒜素毒性試驗(yàn),更深入地探討大蒜素的作用機(jī)制,確定適宜的添加量,為大蒜素在動(dòng)物生產(chǎn)中的合理應(yīng)用提供更多的科學(xué)依據(jù)。

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