經(jīng)靜脈竇接觸性rt-PA溶栓治療顱內(nèi)靜脈竇血栓形成1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張 萍 潘鄧記 田代實(shí) 張 強(qiáng) 陳黛琪 李 倩 駱 翔

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous and sinus thrombosis，CVST）是由多種病因引起的以腦靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙為特征的特殊類型的腦血管病，占缺血性腦卒中患者的0.5%－1%［1］，易發(fā)生于青少年及女性。CVST起病急緩不一，癥狀體征多種多樣并缺乏特異性，易被誤診、漏診，且病死率較高。本研究報(bào)道1例經(jīng)靜脈竇接觸性重組組織血漿纖維蛋白溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療成功的CVST，并復(fù)習(xí)其病因、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及治療。

1 病 例

患者，男，29歲，因“突發(fā)頭痛4 d”入院?；颊哂? d前無(wú)明顯誘因突發(fā)劇烈頭痛，以左額頂部為甚，呈持續(xù)性脹痛，伴惡心、頻繁嘔吐胃內(nèi)容物，入院后出現(xiàn)癲全面性發(fā)作1次。既往無(wú)特殊病史。體格檢查：右側(cè)肢體輕偏癱，肌力Ⅳ級(jí)，余無(wú)異常體征。急診血常規(guī)示白細(xì)胞12.62×109／L，中性粒細(xì)胞比例86.7%；凝血功能示PT、APTT正常，D-D二聚體定量5.32 ug／ml；生化指標(biāo)及腰穿腦脊液檢查基本正常。急診頭部CT顯示上矢狀竇、直竇及竇匯高密度影（圖1）。急診頭部MRI可見(jiàn)上矢狀竇、直竇及竇匯內(nèi)異常信號(hào)，左額葉片狀水腫灶（圖2）。遂急診在局麻下行經(jīng)右股動(dòng)脈穿刺全腦血管造影，顯示上矢狀竇、橫竇、乙狀竇血栓形成（圖3）。急診在局麻下行靜脈竇溶栓術(shù)，改良Seldinger技術(shù)分別行右側(cè)股動(dòng)脈及右側(cè)股靜脈穿刺，分別置入5F和6F血管鞘，靜注肝素2000 u；將5F造影經(jīng)動(dòng)脈血管鞘置于右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈近端，用于造影觀察靜脈回流情況；將6F指引導(dǎo)管置于頸靜脈，沿6F指引導(dǎo)管送入PT0.014″微導(dǎo)絲（長(zhǎng)度300 cm）＋Excelsior SL-10微導(dǎo)管（長(zhǎng)度150cm），經(jīng)微導(dǎo)管分別在右側(cè)橫竇、上矢狀竇緩慢注入rt-PA，術(shù)中以脈沖方式注入rt-PA 共34.5 mg（圖4）；術(shù)中患者無(wú)不適，術(shù)后次日患者頭痛癥狀明顯減輕，未再發(fā)抽搐；溶栓術(shù)后24 h開(kāi)始皮下注射低分子肝素鈣抗凝治療，2周后過(guò)渡為口服華法令抗凝治療，維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）2.0～3.0；溶栓術(shù)后第4 d復(fù)查頭部MRI顯示直竇內(nèi)異常信號(hào)（圖5）；術(shù)后第6 d復(fù)查頭部 MRV可見(jiàn)上矢狀竇及右側(cè)橫竇、乙狀竇顯影良好（圖6）；術(shù)后2周復(fù)查全腦血管造影示上矢狀竇、右側(cè)橫竇及乙狀竇顯影良好（圖7）；患者帶藥出院，院外繼續(xù)治療，頭痛癥狀完全消失，右側(cè)肢體肌力明顯恢復(fù)，肌力V級(jí)，無(wú)新發(fā)神經(jīng)功能障礙，無(wú)癲發(fā)作；出院隨訪至今，患者無(wú)不適；溶栓術(shù)后45 d復(fù)查頭部MRV見(jiàn)上矢狀竇及右側(cè)橫竇、乙狀竇顯影良好，直竇部分顯影（圖8）；溶栓術(shù)后80 d復(fù)查頭部MRV見(jiàn)上矢狀竇及右側(cè)橫竇、乙狀竇、直竇顯影良好，左側(cè)橫竇、乙狀竇部分顯影（圖9）。

圖1 頭部CT示上矢狀竇、直竇及竇匯高密度影

圖2 頭部MRI示上矢狀竇、直竇及竇匯內(nèi)異常信號(hào)，左額葉片狀水腫灶

圖3 全腦DSA靜脈期上矢狀竇、橫竇、乙狀竇未見(jiàn)顯影

2 討 論

2.1 病因

引起CVST的病因或易感因素多種多樣。凡是能引起血流動(dòng)力學(xué)異常、血管壁炎性反應(yīng)或血液成分改變的因素，均可導(dǎo)致CVST［2］。大致可分為感染性和非感染性兩大類。

圖4 上矢狀竇內(nèi)多部位接觸性rt-PA溶栓，實(shí)現(xiàn)靜脈竇部分再通

圖5 溶栓術(shù)后4 d頭部MRI示直竇內(nèi)異常信號(hào)

圖6 溶栓術(shù)后6 d頭部MRV示上矢狀竇及右側(cè)橫竇、乙狀竇顯影良好

圖7 溶栓術(shù)后2周全腦DSA示上矢狀竇、右側(cè)橫竇及乙狀竇顯影良好

圖8 溶栓術(shù)后45 d復(fù)查頭部MRV見(jiàn)上矢狀竇及右側(cè)橫竇、乙狀竇顯影良好，直竇部分顯影

圖9 溶栓術(shù)后80 d復(fù)查頭部MRV見(jiàn)上矢狀竇及右側(cè)橫竇、乙狀竇、直竇顯影良好，左側(cè)橫竇、乙狀竇部分顯影

2.1.1 感染性因素

感染是CVST的常見(jiàn)病因，以金黃色葡萄球菌感染最為常見(jiàn)。細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲(chóng)引起的全身性感染、膿毒血癥、頭面部局限性感染、化膿性腦膜炎、腦膿腫等，均可引起 CVST［3，4］。

2.1.2 非感染性因素

大多數(shù)CVST由非感染性因素引起，包括：嚴(yán)重脫水、消耗性疾病（惡液質(zhì)、晚期腫瘤）、某些血液?。ㄈ苎载氀?、鐮狀細(xì)胞病、血小板增多癥、抗凝血酶Ⅲ缺乏等）、先天性心臟病、充血性心力衰竭、妊娠及分娩、口服避孕藥、創(chuàng)傷或手術(shù)后、結(jié)締組織疾病、高熱、休克、腎病綜合征、酮癥酸中毒、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、抗磷脂抗體綜合征、蛋白S和蛋白C缺乏癥等。盡管目前已發(fā)現(xiàn)上述多種因素，但仍有20%～35%CVST患者找不到確切病因［4］。

2.2 臨床表現(xiàn)

CVST起病急緩不一，癥狀體征多種多樣并缺乏特異性，常見(jiàn)癥狀及體征包括：局灶性神經(jīng)功能損害、癲發(fā)作、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓增高癥狀如頭痛、惡心、嘔吐、視乳頭水腫等。臨床上與腦卒中、腦腫瘤、顱內(nèi)感染和良性顱內(nèi)壓增高等表現(xiàn)相似，極易誤診、漏診。因此，當(dāng)中青年患者出現(xiàn)進(jìn)展較快的嚴(yán)重頭痛或卒中癥狀、顱內(nèi)壓增高、出血性梗死，尤其是非單一動(dòng)脈供血區(qū)的多發(fā)性腦梗死患者，均應(yīng)考慮CVST的可能。臨床癥狀及其嚴(yán)重程度主要取決于血栓形成的部位、受累血管的范圍、栓塞的嚴(yán)重程度和發(fā)展速度以及靜脈側(cè)支循環(huán)的情況等。出現(xiàn)意識(shí)障礙、抽搐、偏癱等臨床癥狀，影像學(xué)見(jiàn)顱內(nèi)出血或梗死、深靜脈系統(tǒng)受累，以及合并有惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或凝血功能異常，均提示預(yù)后不良［2］。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

影像學(xué)檢查是CVST診斷的重要手段，檢查方法主要包括腦CT、MRI、MRV以及數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）。

2.3.1 CT

CT掃描最常用于初步評(píng)價(jià)大腦靜脈及靜脈竇血栓形成。早期CT掃描可為正常表現(xiàn)；晚期多可見(jiàn)異常征象。平掃可見(jiàn)高密度或低密度改變，如腦水腫、腦回腫脹、低密度灶、軸線征、稠密靜脈征或皮層下出血等。增強(qiáng)掃描可見(jiàn)腦回、大腦幕及小腦幕強(qiáng)化、皮質(zhì)靜脈擴(kuò)張、空三角征等。其中空三角征為直接征象，其余為間接征象［5，6］。近來(lái)應(yīng)用較多的螺旋CT靜脈造影是顯示腦靜脈系統(tǒng)和診斷CVST的理想檢查手段，可顯示靜脈竇充盈缺損、竇壁強(qiáng)化和側(cè)支靜脈引流情況等［7］。

2.3.2 MRI及MRV

CVST的MRI表現(xiàn)隨血栓形成的時(shí)間而改變。血栓在急性期T1加權(quán)像呈等信號(hào)、T2加權(quán)像呈低信號(hào)；亞急性期T1和T2加權(quán)像均為高信號(hào)；后期信號(hào)特征多變，MRI診斷困難。MRI顯示CVST引起的繼發(fā)性腦水腫、出血性腦梗死等改變較CT更為清晰［1］。MRV可清晰顯示靜脈竇及大腦深靜脈系統(tǒng)發(fā)育情況和血流狀態(tài)，不受血栓形成時(shí)間影響，并可從不同角度立體成像觀察病變。CVST患者M(jìn)RV可見(jiàn)正常靜脈竇流空信號(hào)消失、皮層靜脈擴(kuò)張、靜脈側(cè)支循環(huán)形成，對(duì)梗死灶的顯示較CT更為清晰。目前MRI及MRV憑借其無(wú)創(chuàng)傷、相對(duì)廉價(jià)、可以反復(fù)進(jìn)行的優(yōu)勢(shì)，成為CVST診斷和隨訪的主要手段。

2.3.3 DSA

DSA是CVST診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可直接顯示靜脈竇血栓形成的部位、范圍，以及靜脈異常回流和側(cè)支循環(huán)代償?shù)那闆r。異常征象包括靜脈竇不顯影、充盈缺損或顯影不均，皮質(zhì)靜脈血流中斷，側(cè)支循環(huán)血管擴(kuò)張迂曲，動(dòng)靜脈循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)等［6］。但其創(chuàng)傷性、較高技術(shù)要求和昂貴價(jià)格使其應(yīng)用受到一定限制。

本例為青年男性患者，起病急，無(wú)明顯誘因，迅速出現(xiàn)顱高壓、抽搐、偏癱等癥狀，影像學(xué)見(jiàn)皮層腫脹及廣泛靜脈系統(tǒng)受累，CT、MRI及DSA均見(jiàn)CVST典型表現(xiàn)，診斷較為明確且為危重病例。

2.4 治療

2.4.1 抗凝治療

抗凝是目前CVST的一線治療方法，主要適用于臨床癥狀較輕，病情穩(wěn)定或進(jìn)展緩慢，伴有顱外深靜脈血栓形成或不能耐受手術(shù)的患者［8］?？鼓委煹哪康闹饕且种蒲ǖ倪M(jìn)一步擴(kuò)大，促進(jìn)血栓溶解，恢復(fù)靜脈竇引流功能。對(duì)于沒(méi)有禁忌證的患者早期可選用靜脈輸注肝素或皮下注射低分子肝素，之后逐漸過(guò)渡為口服維生素K拮抗劑如華法林長(zhǎng)期維持抗凝治療。根據(jù)2011AHA／ASA顱內(nèi)靜脈竇血栓形成診治指南推薦意見(jiàn)，后續(xù)抗凝治療方案根據(jù)病情有所差異：由可逆性危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的繼發(fā)性CVST患者，維生素K拮抗劑持續(xù)應(yīng)用3～6個(gè)月；原發(fā)性CVST患者，維生素K拮抗劑持續(xù)應(yīng)用6～12個(gè)月；復(fù)發(fā)性CVST及CVST后出現(xiàn)靜脈血栓栓塞，或伴有嚴(yán)重血栓形成傾向的初發(fā)CVST患者，可考慮長(zhǎng)期抗凝治療，INR目標(biāo)值均為2.0－3.0（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）［2］。值得提出的是，治療前存在顱內(nèi)出血并非抗凝的禁忌證，因?yàn)榭鼓筛纳旗o脈側(cè)支循環(huán)，并降低靜脈竇的壓力，緩解CVST的進(jìn)展，并不增加甚至可能降低顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［9］。

2.4.2 介入治療

對(duì)于血栓形成廣泛、側(cè)支引流欠佳，并存在提示預(yù)后不良因素的危重患者，盡管給予正規(guī)抗凝和最佳內(nèi)科治療，往往仍出現(xiàn)意識(shí)狀況惡化和／或局灶性神經(jīng)功能缺失進(jìn)展性加重，此時(shí)應(yīng)考慮更積極的使栓塞血管再通的治療方法。近年來(lái)隨著介入神經(jīng)放射學(xué)的發(fā)展，應(yīng)用血管內(nèi)治療的方法，經(jīng)頸動(dòng)脈或靜脈竇內(nèi)直接注入溶栓藥物如尿激酶、rt-PA等治療CVST 已 有 成 功 的 報(bào) 道［10，11］。目 前 CVST 的 介 入治療方法主要包括經(jīng)靜脈途徑接觸性溶栓術(shù)、機(jī)械性破栓術(shù)、靜脈竇內(nèi)支架置入術(shù)和經(jīng)動(dòng)脈途徑溶栓術(shù)等。1988年Scott等首次報(bào)道通過(guò)額中線顱骨鉆孔，將尿激酶持續(xù)注入上矢狀竇進(jìn)行局部藥物溶栓，療效顯著［12］。隨后在兩組共21例的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，經(jīng)股靜脈插管將微導(dǎo)管直接置于靜脈竇，行rt-PA局部溶栓聯(lián)合靜脈使用肝素治療CVST，67%的病例完全恢復(fù)，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)與急性缺血性腦 卒 中 全 身 性 靜 脈 溶 栓 出 血 風(fēng) 險(xiǎn) 相 近［13，14］。R?ttger等對(duì)溶栓治療上矢狀竇血栓形成大鼠模型的血管再通效果進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，rt-PA組血管再通率達(dá)85%，高于阿昔單抗組和尿激酶組［15］。

本例采用經(jīng)靜脈竇接觸性rt-PA溶栓，將微導(dǎo)管直接置于靜脈竇血栓內(nèi)，保證血栓內(nèi)rt-PA的較高濃度；同時(shí)通過(guò)多部位、脈沖式注射rt-PA，增加血栓與rt-PA的接觸面積，從而提高靜脈竇再通率。溶栓治療后實(shí)現(xiàn)閉塞靜脈竇部分再通，患者臨床癥狀顯著改善，未出現(xiàn)顱內(nèi)出血并發(fā)癥。但因目前有關(guān)CVST溶栓的研究?jī)H限于病例報(bào)道和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)于溶栓藥物、劑量及方法的最佳選擇尚未能得出結(jié)論，需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。關(guān)于何時(shí)終止溶栓，有學(xué)者認(rèn)為，為了盡量減低出血性并發(fā)癥，一旦實(shí)現(xiàn)閉塞靜脈竇的部分再通，且患者癥狀好轉(zhuǎn)，即應(yīng)停止溶栓，改為長(zhǎng)期抗凝治療［16］。

綜上，經(jīng)靜脈竇接觸性rt-PA溶栓聯(lián)合長(zhǎng)期抗凝可用于個(gè)體化治療危重癥顱內(nèi)靜脈竇血栓形成，其規(guī)范化治療方案有待進(jìn)一步研究。

1 Stam J.Thrombosis of the cerebral veins and sinuses.N Engl J Med，2005，352（17）：1791-1798.

2 Saposnik G，Barinagarrementeria F，Brown RD Jr，et al.Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association／American Stroke Association.Stroke，2011，42（4）：1158-1192.

3 deVeber G，Andrew M，Adams C，et al.Cerebral sinovenous thrombosis in children.N Engl J Med，2001，345（6）：417-423.4 Bousser MG.Cerebral venous thrombosis：diagnosis and management.J Neurol，2000，247（4）：252-258.

5 王建禎，凌 鋒，吉訓(xùn)明.腦靜脈血栓形成診治的研究進(jìn)展.中國(guó)腦血管病雜志，2007，4（9）：421-424.

6 張 強(qiáng)，劉增品，劉懷軍，等.靜脈竇血栓的比較影像學(xué)診斷及介入治療.臨床放射學(xué)雜志，2010，29（11）：1524-1528.

7 Masuhr F，Mehraein S，Einh?upl K.Cerebral venous and sinus thrombosis.J Neurol，2004，251（1）：11-23.

8 李廣文，季泰令，曾現(xiàn)偉，等.顱內(nèi)靜脈及靜脈竇血栓形成的臨床治療進(jìn)展.中國(guó)腦血管病雜志，2012，9（2）：99-102.

9 Cohen JE，Boitsova S，Itshayek E.Cerebral venous sinus thrombosis.Isr Med Assoc J，2009，11（11）：685-688.

10 吉訓(xùn)明，凌 鋒，繆中榮，等.顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的血管內(nèi)治療.中國(guó)腦血管病雜志，2004，1（3）：100-105.

11 張愛(ài)軍，胡愛(ài)華，岳洪勝，等.rt-PA靜脈竇注射結(jié)合血管內(nèi)技術(shù)治療重癥顱內(nèi)靜脈竇血栓.中華神經(jīng)外科雜志，2009，25（7）：626-629.

12 Scott JA，Pascuzzi RM，Hall PV，et al.Treatment of dural sinus thrombosis with local urokinase infusion.Case report.J Neurosurg，1988，68（2）：284-287.

13 Frey JL，Muro GJ，McDougall CG，et al.Cerebral venous thrombosis：combined intrathrombus rtPA and intravenous heparin.Stroke，1999，30（3）：489-494.

14 Kim SY，Suh JH.Direct endovascular thrombolytic therapy for dural sinus thrombosis：infusion of alteplase.AJNR Am J Neuroradiol.1997，18（4）：639-645.

15 R?ttger C，Madlener K，Heil M，et al.Is heparin treatment the optimal management for cerebral venous thrombosis？Effect of abciximab，recombinant tissue plasminogen activator，and enoxaparin in experimentally induced superior sagittal sinus thrombosis.Stroke，2005，36（4）：841-846.

16 吉訓(xùn)明，凌 峰，賈建平，等.多途徑聯(lián)合血管內(nèi)治療顱內(nèi)靜脈竇血栓形成.中國(guó)放射學(xué)雜志，2005，39（1）：87-91.