房顫患者腦卒中二級(jí)預(yù)防策略及新型口服抗凝劑的應(yīng)用

盧祖能

腦卒中是心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)證。在所有缺血性腦卒中，AF所致者占15%～20%［1］。在18家醫(yī)院進(jìn)行的病例對(duì)照研究顯示，我國(guó)AF患者腦卒中的患病率為24.8%［2］。AF使得腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加4～5倍［3］。就缺血性腦卒中嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)而言，AF為獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。即使在無癥狀性AF，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)也持續(xù)存在［5］。

就AF而言，未來的發(fā)病率（即發(fā)生AF的危險(xiǎn)性）仍然相同，但患病率（即人群中AF的病例數(shù)）增加［6］，這是因?yàn)锳F者的壽命在延長(zhǎng)。腦卒中患者中隨著年齡的逐漸增加，AF所致者的比例將更高。年齡≥70歲的患者中腦卒中主要是AF所致；年齡≥80歲的患者中4個(gè)腦卒中1個(gè)為AF所致［3］；在90歲年齡組中AF所致腦卒中者占所有腦卒中的40%～50%［7］。

1 AF的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)：認(rèn)識(shí)不足

為什么應(yīng)該探測(cè)、發(fā)現(xiàn)AF？理由主要有二：（1）AF所致腦卒中在很大程度上是可預(yù)防的；（2）而且AF所致的腦卒中常常是最嚴(yán)重者之一。

目前，在很大程度上存在對(duì)AF問題的認(rèn)識(shí)不足，因?yàn)橛蠥F者可沒有任何臨床癥狀。僅僅是偶然才發(fā)現(xiàn)AF，有時(shí)是當(dāng)患者到了醫(yī)院才首次發(fā)現(xiàn)AF，此時(shí)已經(jīng)患了腦卒中，而這就是我們要預(yù)防的［8］。有一種卒中亞型稱之為“隱源性腦卒中”，即所謂確切機(jī)制未知的腦卒中，盡管進(jìn)行了各種檢查，還是不能找到根本的原因。在23%隱源性TIA或腦卒中患者，通過可移動(dòng)性心臟遙測(cè)裝置可發(fā)現(xiàn)無癥狀性AF；大多數(shù)（85%）AF發(fā)作＜30 s［9］。現(xiàn)在值得懷疑的是，這種未發(fā)現(xiàn)的陣發(fā)性AF占了隱源性腦卒中很大的比例；也就是說，在隱源性TIA或腦卒中患者可能存在未識(shí)別的AF。最新的研究也發(fā)現(xiàn)，許多隱源性腦卒中可能就是由未診斷的AF所致，因?yàn)樵诎惭b有起搏器、而無AF臨床表現(xiàn)者，亞臨床房性快速心律失常（atrial tachyarrhythmias）的發(fā)生率很高，且其發(fā)作使缺血性腦卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［10］。因此，發(fā)現(xiàn)、探測(cè)出陣發(fā)性AF非常重要，因?yàn)檫@導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加。

在AF患者，其另一特征是無癥狀性腦卒中（silent strokes）的發(fā)病率更高——AF為無癥狀性腦卒中的危險(xiǎn)因素?；谌巳旱难芯勘砻?，在2040名無癥狀者進(jìn)行MRI檢查，大約10%顯示至少有1處的靜止性腦梗死；AF所致靜止性腦梗死常見，是無AF者的2倍左右［11］。

這為什么重要？無癥狀性腦卒中為臨床卒中和血管性癡呆的預(yù)測(cè)因子。在鹿特丹1077名老年患者基于人群的研究清楚地顯示，靜止性缺血（MRI探測(cè)到梗死／白質(zhì)病變）的存在，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)將增加3倍以上，且與其他危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)［12］；如果是75歲以上，未來4年中20%會(huì)患卒中。靜止性缺血的存在，癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍，認(rèn)知功能明顯減退［13］。在無癥狀性腦卒中患者，可引起CT或MRI-T2新的缺血性病灶而無新的臨床癥狀，或者出現(xiàn)與新病灶無關(guān)的癥狀。因此，在無額外危險(xiǎn)因素（心血管病共患病、糖尿病等）的老年AF患者，影像學(xué)上存在靜止性缺血也應(yīng)考慮為高?；颊摺?/p>

2 AF的抗栓治療：指南推薦或說明

由于AF患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，除非為孤立性AF或存在禁忌證，所有AF患者（包括陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性）均應(yīng)接受抗栓治療。根據(jù)國(guó)內(nèi)外目前的指南［14～20］，常用的抗栓藥物有華法林、阿司匹林、氯吡格雷等；另外，關(guān)于新型口服抗凝劑（new oral anticoagulant，NOAC），部分指南［18～21］也作了推薦和說明（詳后）。

然而，選擇何種抗栓藥物、如何確定抗栓治療的強(qiáng)度，與AF患者自身血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)的高低密切相關(guān)?？顾ㄖ委熤饕鶕?jù)CHADS2（近期充血性心衰、高血壓病史、年齡≥75歲、糖尿病病史、腦卒中——最高6分）以及CHA2DS2－VASc［充血性心衰／左室收縮功能受損、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、腦卒中／TIA／血栓－栓塞—血管?。韧募」Ｋ溃車鷦?dòng)脈疾病／主動(dòng)脈斑塊）、年齡65～74歲、性別即女性——最 高 9 分 ］評(píng) 分［16～17］，通 常 按 危 險(xiǎn) 分 層 進(jìn) 行 處理［15～20］（圖1）。

腦卒中低危：僅僅有單純的AF或未證實(shí)的危險(xiǎn)因素（年齡65～74歲、女性、冠心病或甲狀腺毒癥）——無需干預(yù)或阿司匹林81～325 mg／d。

圖1 AF患者腦卒中預(yù)防分層策略

腦卒中中危：年齡≥75歲、高血壓、心衰、左室收縮功能受損（左室射血分?jǐn)?shù)≤35%）或糖尿病——1個(gè)中危因素者，推薦阿司匹林或華法林［目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）2.0～3.0］。

腦卒中高危：既往血栓栓塞 （腦卒中／TIA／全身其他部位栓塞）病史、風(fēng)濕性二尖瓣狹窄和瓣膜置換術(shù)后或1項(xiàng)以上中危因素——華法林（目標(biāo)INR為2.0～3.0）。

不能口服抗凝劑者，僅推薦阿司匹林［16～17］。置換金屬瓣膜的AF患者，應(yīng)根據(jù)瓣膜類型使INR維持在2.5以上。氯吡格雷也可用于預(yù)防血栓形成，不需要監(jiān)測(cè)INR、且出血風(fēng)險(xiǎn)低，但其療效遠(yuǎn)不如華法林，即使氯吡格雷與阿司匹林合用，其作用也明顯差于華法林。不建議阿司匹林與華法林聯(lián)合應(yīng)用，因其抗凝作用并不優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用華法林，而出血的危險(xiǎn)卻明顯增加［16～17］。

然而，眾所周知，華法林的使用存在一些問題，這也是為什么不如我們想象那樣常用［17］。首先，當(dāng)INR在2.0～3.0范圍時(shí)，缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著減低（INR更大，還可減低得更多）；但當(dāng)INR超過3時(shí)，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)／獲益比，小心謹(jǐn)慎地平衡華法林的劑量。

為指導(dǎo)AF患者的抗凝治療，可參考HAS-BLED（高血壓、肝／腎功能異常、腦卒中、出血史或出血傾向、INR不穩(wěn)定、65以上的年老者、合并使用藥物或酒精）評(píng)分［22］；其分?jǐn)?shù)越高，出血風(fēng)險(xiǎn)越大。

3 新型口服抗凝劑（NOAC）：值得期待

華法林的使用，并不如本應(yīng)該的那樣頻繁。盡管存在大量證據(jù)，而有理由使用華法林的AF患者并未口服抗凝。由于參與華法林代謝的酶CYP2C9和VKORCI存在基因變異，故不同患者對(duì)華法林的抗栓治療反應(yīng)個(gè)體差異非常明顯。從未用過華法林者，欲達(dá)到穩(wěn)定的靶目標(biāo)INR，華法林的用量相差很大。根據(jù)“歐洲心臟調(diào)查”的結(jié)果，在腦卒中低危和高危AF患者，口服抗凝的處方比率并沒有什么不同［23］。為什么不能更廣泛、更快速使用口服抗凝，可能的原因包括：需要頻繁調(diào)整劑量；需要有規(guī)律性地進(jìn)行血液監(jiān)測(cè)化驗(yàn)；依從性差；出血風(fēng)險(xiǎn)增加1.7倍；飲食限制；其他禁忌證［15～16］。

目前，我們認(rèn)識(shí)到維生素K拮抗劑（例如華法林）影響內(nèi)源性途徑，可使多個(gè)凝血通路（Ⅸ、Ⅶ、Ⅱ）激活或失活。NOAC的特點(diǎn)在于單靶點(diǎn)（Ⅹa因子抑制劑和直接的凝血酶抑制劑），其潛在優(yōu)勢(shì)在于其高特異性、良好的療效－安全性平衡、無需監(jiān)測(cè)或劑量調(diào)整（固定的劑量）、快速起效、藥物間相互作用少以及與食物無相互作用。

已開發(fā)的 NOAC包括達(dá)比加群（RE-LY［24～26］）、利伐沙班 （ROCKET AF［27～28］）以 及 阿 哌 沙 班 （ARISTOTLE［29～30］），可作為華法林（AF患者的標(biāo)準(zhǔn)口服抗凝治療）的替代。在AF患者，對(duì)持續(xù)1年以上的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，共44563例患者，比較了上述三大NOAC與華法林的療效和安全性，結(jié)果表明，使用NOAC者——①全因腦卒中和系統(tǒng)性栓塞［相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（relative risk，RR）為0.78、95%可信區(qū)間0.67～0.92］、缺血性腦卒中和原因未明腦卒中（0.87、0.77～0.99）、出血性腦卒中（0.45、0.31～0.68）、全因死亡（0.88、0.82～0.95）以及血管性死亡（0.87、0.77～0.98）的風(fēng)險(xiǎn)均降低；②顱內(nèi)出血（0.49、0.36～0.66）的風(fēng)險(xiǎn)較低；③大出血（0.88、0.71～1.09）和胃腸道出血（1.25、0.91～1.72）的風(fēng)險(xiǎn)不確定［31］?？傊?，在 AF患者，NOAC比華法林預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞更有效［31］?？捎糜谂R床的、首批NOAC可用的證據(jù)越來越多［19］，但大多數(shù)抗凝管理問題尚未得到充分研究［20］。盡管如此，新的指南已經(jīng)對(duì) NOAC的應(yīng)用作了推薦［18，21］。

目前，在我國(guó)已經(jīng)上市的NOAC僅利伐沙班，但價(jià)格昂貴。

4 小 結(jié)

AF是腦卒中非常重要的危險(xiǎn)因素，特別是老年人；因此，應(yīng)予以恰當(dāng)?shù)奶幚?。在隱源性腦卒中患者，可能存在未識(shí)別的AF。抗栓藥物（抗凝劑）仍為主要治療，能夠明顯減低血栓栓塞的發(fā)生；目前，在中?！呶F患者推薦華法林或NOAC，在低?！形F患者無需干預(yù)或僅推薦阿司匹林（圖1）。在目標(biāo)INR范圍，華法林肯定比抗血小板更有效，但很顯然又不是那么常規(guī)地被應(yīng)用，這也是為什么沒有那么多患者得到治療的原因。長(zhǎng)期用于AF尚需要開發(fā)更佳的抗栓藥物；根據(jù)NOAC幾項(xiàng)3期試驗(yàn)的結(jié)果，其應(yīng)用值得期待，但大多數(shù)抗凝管理問題尚未得到充分研究。

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