房顫患者腦卒中二級預防策略及新型口服抗凝劑的應用

盧祖能

腦卒中是心房顫動（atrial fibrillation，AF）最常見、最嚴重的并發(fā)證。在所有缺血性腦卒中，AF所致者占15%～20%［1］。在18家醫(yī)院進行的病例對照研究顯示，我國AF患者腦卒中的患病率為24.8%［2］。AF使得腦卒中風險增加4～5倍［3］。就缺血性腦卒中嚴重程度和復發(fā)而言，AF為獨立危險因素［4］。即使在無癥狀性AF，腦卒中風險也持續(xù)存在［5］。

就AF而言，未來的發(fā)病率（即發(fā)生AF的危險性）仍然相同，但患病率（即人群中AF的病例數）增加［6］，這是因為AF者的壽命在延長。腦卒中患者中隨著年齡的逐漸增加，AF所致者的比例將更高。年齡≥70歲的患者中腦卒中主要是AF所致；年齡≥80歲的患者中4個腦卒中1個為AF所致［3］；在90歲年齡組中AF所致腦卒中者占所有腦卒中的40%～50%［7］。

1 AF的腦卒中風險：認識不足

為什么應該探測、發(fā)現AF？理由主要有二：（1）AF所致腦卒中在很大程度上是可預防的；（2）而且AF所致的腦卒中常常是最嚴重者之一。

目前，在很大程度上存在對AF問題的認識不足，因為有AF者可沒有任何臨床癥狀。僅僅是偶然才發(fā)現AF，有時是當患者到了醫(yī)院才首次發(fā)現AF，此時已經患了腦卒中，而這就是我們要預防的［8］。有一種卒中亞型稱之為“隱源性腦卒中”，即所謂確切機制未知的腦卒中，盡管進行了各種檢查，還是不能找到根本的原因。在23%隱源性TIA或腦卒中患者，通過可移動性心臟遙測裝置可發(fā)現無癥狀性AF；大多數（85%）AF發(fā)作＜30 s［9］?，F在值得懷疑的是，這種未發(fā)現的陣發(fā)性AF占了隱源性腦卒中很大的比例；也就是說，在隱源性TIA或腦卒中患者可能存在未識別的AF。最新的研究也發(fā)現，許多隱源性腦卒中可能就是由未診斷的AF所致，因為在安裝有起搏器、而無AF臨床表現者，亞臨床房性快速心律失常（atrial tachyarrhythmias）的發(fā)生率很高，且其發(fā)作使缺血性腦卒中或系統性栓塞風險顯著增加［10］。因此，發(fā)現、探測出陣發(fā)性AF非常重要，因為這導致腦卒中風險增加。

在AF患者，其另一特征是無癥狀性腦卒中（silent strokes）的發(fā)病率更高——AF為無癥狀性腦卒中的危險因素?；谌巳旱难芯勘砻?，在2040名無癥狀者進行MRI檢查，大約10%顯示至少有1處的靜止性腦梗死；AF所致靜止性腦梗死常見，是無AF者的2倍左右［11］。

這為什么重要？無癥狀性腦卒中為臨床卒中和血管性癡呆的預測因子。在鹿特丹1077名老年患者基于人群的研究清楚地顯示，靜止性缺血（MRI探測到梗死／白質病變）的存在，腦卒中風險將增加3倍以上，且與其他危險因素無關［12］；如果是75歲以上，未來4年中20%會患卒中。靜止性缺血的存在，癡呆風險增加2.3倍，認知功能明顯減退［13］。在無癥狀性腦卒中患者，可引起CT或MRI-T2新的缺血性病灶而無新的臨床癥狀，或者出現與新病灶無關的癥狀。因此，在無額外危險因素（心血管病共患病、糖尿病等）的老年AF患者，影像學上存在靜止性缺血也應考慮為高?；颊?。

2 AF的抗栓治療：指南推薦或說明

由于AF患者腦卒中風險明顯增高，除非為孤立性AF或存在禁忌證，所有AF患者（包括陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性）均應接受抗栓治療。根據國內外目前的指南［14～20］，常用的抗栓藥物有華法林、阿司匹林、氯吡格雷等；另外，關于新型口服抗凝劑（new oral anticoagulant，NOAC），部分指南［18～21］也作了推薦和說明（詳后）。

然而，選擇何種抗栓藥物、如何確定抗栓治療的強度，與AF患者自身血栓栓塞事件風險的高低密切相關?？顾ㄖ委熤饕鶕﨏HADS2（近期充血性心衰、高血壓病史、年齡≥75歲、糖尿病病史、腦卒中——最高6分）以及CHA2DS2－VASc［充血性心衰／左室收縮功能受損、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、腦卒中／TIA／血栓－栓塞—血管?。韧募」Ｋ溃車鷦用}疾?。鲃用}斑塊）、年齡65～74歲、性別即女性——最 高 9 分 ］評 分［16～17］，通 常 按 危 險 分 層 進 行 處理［15～20］（圖1）。

腦卒中低危：僅僅有單純的AF或未證實的危險因素（年齡65～74歲、女性、冠心病或甲狀腺毒癥）——無需干預或阿司匹林81～325 mg／d。

圖1 AF患者腦卒中預防分層策略

腦卒中中危：年齡≥75歲、高血壓、心衰、左室收縮功能受損（左室射血分數≤35%）或糖尿病——1個中危因素者，推薦阿司匹林或華法林［目標國際標準化比率（international normalized ratio，INR）2.0～3.0］。

腦卒中高危：既往血栓栓塞 （腦卒中／TIA／全身其他部位栓塞）病史、風濕性二尖瓣狹窄和瓣膜置換術后或1項以上中危因素——華法林（目標INR為2.0～3.0）。

不能口服抗凝劑者，僅推薦阿司匹林［16～17］。置換金屬瓣膜的AF患者，應根據瓣膜類型使INR維持在2.5以上。氯吡格雷也可用于預防血栓形成，不需要監(jiān)測INR、且出血風險低，但其療效遠不如華法林，即使氯吡格雷與阿司匹林合用，其作用也明顯差于華法林。不建議阿司匹林與華法林聯合應用，因其抗凝作用并不優(yōu)于單獨應用華法林，而出血的危險卻明顯增加［16～17］。

然而，眾所周知，華法林的使用存在一些問題，這也是為什么不如我們想象那樣常用［17］。首先，當INR在2.0～3.0范圍時，缺血性腦卒中風險顯著減低（INR更大，還可減低得更多）；但當INR超過3時，顱內出血的風險增加。因此，應根據風險／獲益比，小心謹慎地平衡華法林的劑量。

為指導AF患者的抗凝治療，可參考HAS-BLED（高血壓、肝／腎功能異常、腦卒中、出血史或出血傾向、INR不穩(wěn)定、65以上的年老者、合并使用藥物或酒精）評分［22］；其分數越高，出血風險越大。

3 新型口服抗凝劑（NOAC）：值得期待

華法林的使用，并不如本應該的那樣頻繁。盡管存在大量證據，而有理由使用華法林的AF患者并未口服抗凝。由于參與華法林代謝的酶CYP2C9和VKORCI存在基因變異，故不同患者對華法林的抗栓治療反應個體差異非常明顯。從未用過華法林者，欲達到穩(wěn)定的靶目標INR，華法林的用量相差很大。根據“歐洲心臟調查”的結果，在腦卒中低危和高危AF患者，口服抗凝的處方比率并沒有什么不同［23］。為什么不能更廣泛、更快速使用口服抗凝，可能的原因包括：需要頻繁調整劑量；需要有規(guī)律性地進行血液監(jiān)測化驗；依從性差；出血風險增加1.7倍；飲食限制；其他禁忌證［15～16］。

目前，我們認識到維生素K拮抗劑（例如華法林）影響內源性途徑，可使多個凝血通路（Ⅸ、Ⅶ、Ⅱ）激活或失活。NOAC的特點在于單靶點（Ⅹa因子抑制劑和直接的凝血酶抑制劑），其潛在優(yōu)勢在于其高特異性、良好的療效－安全性平衡、無需監(jiān)測或劑量調整（固定的劑量）、快速起效、藥物間相互作用少以及與食物無相互作用。

已開發(fā)的 NOAC包括達比加群（RE-LY［24～26］）、利伐沙班 （ROCKET AF［27～28］）以 及 阿 哌 沙 班 （ARISTOTLE［29～30］），可作為華法林（AF患者的標準口服抗凝治療）的替代。在AF患者，對持續(xù)1年以上的隨機對照試驗的系統回顧和薈萃分析，共44563例患者，比較了上述三大NOAC與華法林的療效和安全性，結果表明，使用NOAC者——①全因腦卒中和系統性栓塞［相對風險（relative risk，RR）為0.78、95%可信區(qū)間0.67～0.92］、缺血性腦卒中和原因未明腦卒中（0.87、0.77～0.99）、出血性腦卒中（0.45、0.31～0.68）、全因死亡（0.88、0.82～0.95）以及血管性死亡（0.87、0.77～0.98）的風險均降低；②顱內出血（0.49、0.36～0.66）的風險較低；③大出血（0.88、0.71～1.09）和胃腸道出血（1.25、0.91～1.72）的風險不確定［31］。總之，在 AF患者，NOAC比華法林預防腦卒中和系統性栓塞更有效［31］。可用于臨床的、首批NOAC可用的證據越來越多［19］，但大多數抗凝管理問題尚未得到充分研究［20］。盡管如此，新的指南已經對 NOAC的應用作了推薦［18，21］。

目前，在我國已經上市的NOAC僅利伐沙班，但價格昂貴。

4 小 結

AF是腦卒中非常重要的危險因素，特別是老年人；因此，應予以恰當的處理。在隱源性腦卒中患者，可能存在未識別的AF?？顾ㄋ幬铮鼓齽┤詾橹饕委煟軌蛎黠@減低血栓栓塞的發(fā)生；目前，在中?！呶F患者推薦華法林或NOAC，在低?！形F患者無需干預或僅推薦阿司匹林（圖1）。在目標INR范圍，華法林肯定比抗血小板更有效，但很顯然又不是那么常規(guī)地被應用，這也是為什么沒有那么多患者得到治療的原因。長期用于AF尚需要開發(fā)更佳的抗栓藥物；根據NOAC幾項3期試驗的結果，其應用值得期待，但大多數抗凝管理問題尚未得到充分研究。

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