雙環(huán)醇片治療腎移植術(shù)后藥物性肝損傷的療效觀察

胡小鵬，尹 航，王 瑋，楊曉勇，任 亮，劉 航，車 樂，張小東

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院泌尿外科，北京 100020

隨著腎移植治療在我國(guó)的逐漸普及，新型免疫抑制劑的不斷研發(fā)和利用及組織配型技術(shù)的日趨完善，同種異體腎移植成功率日益提高，人/腎存活周期不斷延長(zhǎng)。然而，由于免疫抑制劑肝毒性的存在和肝炎病毒感染率的增加，肝損害已成為同種異體腎移植術(shù)后常見的內(nèi)科并發(fā)癥，其不僅可影響移植腎臟功能的發(fā)揮，還會(huì)威脅患者的生命安全［1］。腎移植術(shù)后肝損傷的發(fā)病率較高，發(fā)病原因主要為藥物性肝損傷、病毒性肝炎和免疫性損傷等。由于腎移植術(shù)后患者需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，出現(xiàn)排斥反應(yīng)時(shí)還需加大使用劑量，所以由免疫抑制劑導(dǎo)致的腎移植術(shù)后藥物性肝損傷已引起臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，移植后肝損害的發(fā)生率大概為30%左右［2］。本研究采用隨機(jī)對(duì)照的方法，應(yīng)用口服保肝藥物雙環(huán)醇片治療腎移植術(shù)后藥物性肝損傷，療效顯著，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 選擇2007年1月－2011年8月間于我院泌尿外科行同種異體腎移植術(shù)后出現(xiàn)藥物性肝損傷的患者80例，年齡15～61歲，中位年齡39.6歲，其中男58例，女22例。將所有入組患者隨機(jī)分為兩組，雙環(huán)醇治療組和硫普羅寧治療組各40例。全部入組病例滿足如下條件:①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)提出的急性藥物性肝損傷臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(2007版)［3］;② 總膽紅素(TBIL)升高在53.1 μmol/L以下;③ 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高在400 U/L以下。兩組患者在人口資料學(xué)、病程、用藥等方面情況相似，具有可比性。

1.2 治療方法 術(shù)后免疫抑制劑應(yīng)用方案:入組患者術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素A(CsA)/他克莫司(Tac)+霉酚酸酯(MMF)/硫唑嘌呤(Aza)+強(qiáng)的松(Pred)三聯(lián)用藥方案。其中CsA和Tac的初始劑量分別為7 mg·kg－1·d－1和 0.1 mg·kg－1·d－1，治療過程中根據(jù)血藥濃度及臨床情況予以調(diào)整。

雙環(huán)醇治療組在常規(guī)護(hù)肝退黃(維生素C、熊去氧膽酸等)基礎(chǔ)上聯(lián)用雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠生產(chǎn))75 mg/d(每次25 mg，3次/d)。硫普羅寧治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用硫普羅寧片(河南新誼藥業(yè)集團(tuán)公司生產(chǎn))，600 mg/d(每次200 mg，3次/d)。兩組療程均為4周，治療期間部分患者視病情調(diào)整免疫抑制方案及劑量。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組患者在治療前及治療2周和4周后分別檢測(cè)肝功能、腎功能、血糖、血脂、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖等指標(biāo);② 患者治療前后癥狀體征的改善情況;③觀察、記錄用藥后的不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效:臨床癥狀消失及肝功能恢復(fù)正常;有效:臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，氨基轉(zhuǎn)移酶下降大于治療前的1/2;無(wú)效:臨床癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，氨基轉(zhuǎn)移酶下降小于治療前的1/2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 全部數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后差異采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的變化情況 治療后，兩組患者的肝功能指標(biāo)均有不同程度改善，但雙環(huán)醇治療組氨基轉(zhuǎn)移酶水平的改善情況明顯優(yōu)于硫普羅寧治療組(P＜0.01)，兩組對(duì)于總膽紅素和堿性磷酸酶(ALP)的改善情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

2.2 兩組綜合療效比較 治療4周后，雙環(huán)醇治療組的總有效率明顯優(yōu)于硫普羅寧治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，見表2)。

表1 兩組患者治療前后肝功能的變化情況()Tab 1 Changes of liver function before and after treatment in two groups()

表1 兩組患者治療前后肝功能的變化情況()Tab 1 Changes of liver function before and after treatment in two groups()

與硫普羅寧治療組相比，＊＊P＜0.01

組別 ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) ALP(U/L)雙環(huán)醇治療組治療前 203.85 ±102.13 198.15 ±98.32 24.19 ±8.32 178.18 ±68.10治療2 周后 39.63 ±26.91＊＊ 55.25 ±30.66＊＊ 13.35 ±4.89 79.75 ±32.85治療4 周后 26.40 ±15.92＊＊ 34.78 ±17.31＊＊ 11.30 ±5.53 53.63 ±20.14硫普羅寧治療組治療前 196.70 ±93.17 195.85 ±81.75 24.50 ±8.97 175.58 ±66.38治療2 周后 86.53 ±44.54 99.00 ±47.45 14.71 ±4.62 83.58 ±36.79治療4 周后 42.63 ±21.71 65.60 ±32.33 12.11 ±4.02 61.38 ±29.13

表2 兩組患者治療總有效率的比較(%)Tab 2 Comparison of total effective rate between two groups(%)

2.3 不良反應(yīng) 所有入組患者在治療過程中未見嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生。出現(xiàn)皮膚瘙癢5例，未停藥自行緩解，治療前后血糖、血脂、血尿常規(guī)及心電圖均無(wú)明顯變化。

3 討論

近年來，腎移植已成為腎功能衰竭的常規(guī)治療手段，這與免疫抑制劑的臨床應(yīng)用是密切相關(guān)的。但是免疫抑制劑不僅抑制排斥反應(yīng)，促進(jìn)移植物的存活，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致受者和移植物的毒性損傷。部分免疫抑制劑在臨床應(yīng)用后引起的肝、腎毒性已影響到腎移植術(shù)后患者的生存質(zhì)量和移植腎的長(zhǎng)期存活。腎移植術(shù)后肝功能異?？砂l(fā)生在術(shù)后任何時(shí)期，但常見于移植后的半年內(nèi)，一般認(rèn)為藥物性肝損傷多發(fā)生在術(shù)后2周左右［4］。

鈣調(diào)蛋白酶免疫抑制劑CsA和FK506是目前腎移植免疫抑制聯(lián)合治療中的核心藥物，但CsA及FK506均存在一定的肝毒性，尤其是CsA對(duì)肝臟毒性較大［5］。CsA可通過干擾微粒體的膜蛋白功能，影響肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和滲透性，同時(shí)可擾亂mRNA生產(chǎn)，影響DNA及核糖體合成，導(dǎo)致蛋白及膽汁合成、分泌功能障礙，影響肝臟解毒及各種代謝功能［6］。FK506的肝毒性雖然較低，但是高昂的治療費(fèi)用讓很多腎移植患者無(wú)力承擔(dān)。因此，腎移植術(shù)后出現(xiàn)肝功能異常時(shí)，如何調(diào)整免疫抑制劑的用法用量并控制和改善肝毒性已成為治療的關(guān)鍵。

臨床實(shí)踐證實(shí)，對(duì)于腎移植術(shù)后出現(xiàn)藥物性肝損傷的患者，大部分可應(yīng)用常規(guī)保肝藥物治療結(jié)合調(diào)整免疫抑制劑使用方案使肝功能恢復(fù)正常。由于免疫抑制劑引起的肝損傷主要影響肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的穩(wěn)定性、通透性，破壞膜的完整性，且臨床發(fā)病快，需迅速緩解，因此應(yīng)選用具有穩(wěn)定細(xì)胞膜功能，起效快，安全性好的保肝藥及時(shí)進(jìn)行治療［7］。

雙環(huán)醇片(商品名百賽諾)是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研制的具有國(guó)際自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類化學(xué)新藥。既往研究證實(shí)，雙環(huán)醇片對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性肝損傷和肝纖維化均有明顯的保護(hù)作用，并具有顯著的抗炎活性。其作用機(jī)制與清除自由基、保護(hù)生物膜和線粒體功能、抑制氧化損傷、誘導(dǎo)體內(nèi)抗氧化物的產(chǎn)生等密切相關(guān)［8］。近期研究證實(shí)雙環(huán)醇片對(duì)刀豆蛋白A、順鉑、四環(huán)素、酒精等引起的肝損傷均具有保護(hù)作用［9-12］。

本組研究結(jié)果顯示，雙環(huán)醇片治療腎移植術(shù)后藥物性肝損傷，可顯著降低氨基轉(zhuǎn)移酶水平并改善患者的臨床癥狀，總有效率達(dá)85.00%，優(yōu)于硫普羅寧片，且二者的臨床療效存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此我們認(rèn)為，雙環(huán)醇片對(duì)于腎移植術(shù)后藥物性肝損傷具有良好的臨床療效。雙環(huán)醇片的有效治療，不僅有利于改善患者的生活質(zhì)量，而且也有益于保證免疫抑制劑的治療效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

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