分子醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的未來(lái)

陳志南

近年來(lái)，隨著生命科學(xué)的發(fā)展，一個(gè)以生物化學(xué)與分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為學(xué)科交叉背景的新醫(yī)學(xué)，即分子醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。人們已能在基因、蛋白、細(xì)胞等不同水平上認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律[1-2]。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translational medicine)是近年來(lái)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新理念，包括:基礎(chǔ)研究向臨床研究的轉(zhuǎn)化，所謂的B2B(bench to bedside);臨床研究向公眾健康[3]，即應(yīng)用研究的轉(zhuǎn)化 B2P(bench to public)。它是基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，即4P醫(yī)學(xué):預(yù)測(cè)醫(yī)學(xué)(predicative medical)、預(yù)防醫(yī)學(xué)(preventive medicine)、個(gè)體化醫(yī)學(xué)(personalized medicine)和參與醫(yī)學(xué)(participate medicine)。

1 分子醫(yī)學(xué)的概念

分子醫(yī)學(xué)內(nèi)容廣泛，涉及到物理、化學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)技術(shù)等，用于描述分子結(jié)構(gòu)和機(jī)制，鑒定基本的分子和遺傳缺陷，發(fā)展分子干預(yù)。分子醫(yī)學(xué)著重分子與細(xì)胞現(xiàn)象及其干預(yù)醫(yī)學(xué)，比既往注意患者和他們的組織器官病變更重要。

2 分子醫(yī)學(xué)的應(yīng)用

2.1 分子診斷 分子診斷是檢測(cè)遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平，具體應(yīng)用在4個(gè)方面:①個(gè)體遺傳疾病的診斷;②監(jiān)測(cè)和評(píng)估臨床治療;③建立公眾的遺傳譜;④產(chǎn)前或產(chǎn)后檢查。分子診斷的內(nèi)容涉及到DNA、RNA和蛋白質(zhì)，包括酶分子、抗原和抗體等。分子診斷應(yīng)用領(lǐng)域回顧:在2004年，應(yīng)用于感染性疾病、器官移植分子配型;至2008年，用于腫瘤易感基因的檢測(cè)、篩查和遺傳疾病的診斷;至今，已用于個(gè)體化的治療，包括醫(yī)療檢測(cè)、藥物代謝基因組、健康人群的篩查、早期診斷。分子診斷的產(chǎn)品74%用于腫瘤、感染性疾病、遺傳性疾病的臨床檢測(cè)。部分分子診斷的產(chǎn)品見(jiàn)表1。分子診斷技術(shù)包括核酸雜交、聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)、生物芯片等[4]。

2.2 分子影像 分子影像是應(yīng)用醫(yī)學(xué)影像學(xué)方法去展示特異性的分子標(biāo)志物在機(jī)體內(nèi)數(shù)量和質(zhì)量的改變狀況。其技術(shù)的要點(diǎn)是結(jié)合基因、生物化學(xué)信息及其影像探針，通過(guò)精確的影像處理過(guò)程顯示組織器官的分子和細(xì)胞水平的改變。分子影像起始為放射藥物學(xué)，21世紀(jì)發(fā)展為分子影像，它采用非侵入型方式，是分子生物學(xué)和體內(nèi)影像學(xué)的結(jié)合。其成像方式通常有5種:磁共振，光學(xué)影像(熒光發(fā)光、化學(xué)發(fā)光、生物發(fā)光等)，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)，正電子發(fā)射體層攝影術(shù)，探針和分子相互作用影像學(xué)。近年，美國(guó)斯坦福大學(xué)推行的斯坦福分子影像計(jì)劃提出了多模態(tài)分子成像技術(shù)，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

2.3 個(gè)體化醫(yī)學(xué) 個(gè)體化醫(yī)學(xué)是應(yīng)用患者的遺傳類型信息，啟動(dòng)預(yù)防措施抵御疾病和紊亂狀態(tài)的發(fā)展，選擇最適合患者個(gè)體的治療方案。其方向是臨床醫(yī)學(xué)與藥物基因組學(xué)的結(jié)合。到目前為止，沒(méi)有一個(gè)藥物適合所有患者個(gè)體，大多數(shù)藥物只有30%～70%的有效性，多種因素決定了藥物的反應(yīng)性，因此藥物基因組學(xué)是個(gè)體化治療的基礎(chǔ)。

個(gè)體化醫(yī)療最早在1999年《華爾街日?qǐng)?bào)》報(bào)道“開(kāi)啟一個(gè)個(gè)體化藥物治療的新時(shí)代”。至2005年，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局頒布“藥物基因組數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則”推動(dòng)了更有效的新的個(gè)體化醫(yī)學(xué)的進(jìn)程，即最大的藥物優(yōu)效性和最小的藥物副作用?；蚨鄳B(tài)與疾病相關(guān)性研究單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymor-phisms，SNPs)探討基因本身對(duì)機(jī)體的影響，尤其是疾病的易感性、個(gè)性化治療。一些個(gè)體化治療的藥物靶點(diǎn)和SNPs相關(guān)的藥物反應(yīng)見(jiàn)表2、3。

表2 個(gè)體化治療的藥物靶點(diǎn)(Personalized therapy of drugs and their targets)

表3 SNPs相關(guān)的藥物反應(yīng)(SNPs linked to drug response)

Illumina公司建立了個(gè)體遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行了3個(gè)方面的工作:①遺傳圖譜，建立個(gè)體基因序列與人類基因組計(jì)劃序列進(jìn)行參考比較;②建立健康卡，記錄不同個(gè)體類型的遺傳變異、健康風(fēng)險(xiǎn)因素、藥物反應(yīng)情況;③發(fā)出報(bào)告，人類基因組的詮釋和說(shuō)明。另外在個(gè)案研究中時(shí)有報(bào)道，西妥昔單抗治療表皮生長(zhǎng)因子受體變異體S492R的腫瘤患者是沒(méi)有效果的，而帕尼單抗治療該變異體患者有更好的療效。

2.4 腫瘤標(biāo)志藥物與分子靶向治療 在20世紀(jì)末，1990年啟動(dòng)的人類基因組計(jì)劃(human genome project，HGP)歷時(shí)16年，繪制完成了全部人類基因組圖譜。HGP有了新的發(fā)現(xiàn):全部人類基因組約有2.91 Gbp，有30 210個(gè)基因(編碼基因21727，非編碼RNA 8483);基因數(shù)量少得驚人;有42%的基因尚不知道功能;存在“熱點(diǎn)”(基因成簇密集)和大片“荒漠”(無(wú)用DNA);35.3%的基因組包含重復(fù)序列;人與人之間99.99%的基因密碼相同。之后，又開(kāi)展了多種基因組學(xué)工作，如2003年的常染色體序列、2005年的國(guó)際人類基因組單體型圖(HapMap)計(jì)劃、2006年的癌基因組計(jì)劃、2007年的DNA成分百科全書(shū)計(jì)劃以及2008年的千人基因組測(cè)序計(jì)劃等，極大地推動(dòng)了分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

腫瘤標(biāo)志物(cancer biomarker)就是分子醫(yī)學(xué)在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用。腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具備高危人群篩查、早期與定位診斷，病理分型診斷，治療反應(yīng)及預(yù)后評(píng)估，復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等功能和作用[5]。通過(guò)腫瘤cDNA表達(dá)文庫(kù)篩查、酵母雙雜交、免疫共沉淀、質(zhì)譜技術(shù)等方法，捕獲特異性標(biāo)志物，研發(fā)各種分子檢測(cè)試劑盒[6]。基于抗體的腫瘤標(biāo)志物見(jiàn)表4。

表4 基于抗體的腫瘤標(biāo)志物

隨著分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展，分子靶向藥物的研發(fā)日趨完善[7-8]，它分為針對(duì)如絡(luò)氨酸激酶的小分子靶向藥物:吉非替尼、索拉非尼、厄羅替尼等，大分子靶向藥物:利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、美妥昔單抗等，使腫瘤的治療更具有針對(duì)性和有效性[9-10]。

3 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

我國(guó)是一個(gè)人口大國(guó)，疾病種類眾多，現(xiàn)有的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究?jī)H限于部分疾病，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足人民群眾的健康需求;同時(shí)，國(guó)際制藥企業(yè)也瞄準(zhǔn)了中國(guó)這一新興市場(chǎng)，阿斯利康公司將斥資1億美元，建立針對(duì)中國(guó)人群基因的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)。因此，發(fā)展具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的綜合性轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究已迫在眉睫。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在我國(guó)起步較晚，但發(fā)展迅速。中國(guó)工程院、中國(guó)科學(xué)院相繼召開(kāi)了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略研討會(huì)”，認(rèn)為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)可打破基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用間固有的屏障，快速有效地將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床診療新方法。我國(guó)具備開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所需的諸多優(yōu)勢(shì):一是我國(guó)擁有豐富的臨床資源;二是我國(guó)傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)資源;三是我國(guó)擁有舉國(guó)體制優(yōu)勢(shì)。因此，我們必須抓住機(jī)遇，走具有中國(guó)特色的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展道路。

我國(guó)科技部、衛(wèi)生部、教育部以及各地政府均很重視轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，目前已建立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心50余家。2010年6月在北京、2011年6月和2012年6月在上海，召開(kāi)了第一、二、三屆“中美臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究國(guó)際論壇”，中美雙方諸多院士、著名專家和參會(huì)代表就共同關(guān)心的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究、醫(yī)藥科研成果的技術(shù)轉(zhuǎn)化、國(guó)際合作等問(wèn)題展開(kāi)了熱烈的研討。這3次論壇為近年來(lái)中美臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的最高學(xué)術(shù)交流和對(duì)話，建立了中美臨床和轉(zhuǎn)化研究國(guó)際合作的里程碑。論壇由中國(guó)工程院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)和美國(guó)全球醫(yī)生組織聯(lián)合主辦。參會(huì)者包括了臨床醫(yī)生、基礎(chǔ)與臨床科研人員、醫(yī)學(xué)管理人員和生物醫(yī)藥衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)界代表等，同時(shí)還包括了其他國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生的公益組織、醫(yī)學(xué)社會(huì)研究人員和IT人士等。

論壇得到了中美兩國(guó)衛(wèi)生主管部門的支持和參與。衛(wèi)生部陳竺部長(zhǎng)在開(kāi)幕式致辭中強(qiáng)調(diào)政府在政策和科研基金等方面給予了臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的積極鼓勵(lì)和支持。他重申了中美雙方在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的交流與合作對(duì)促進(jìn)兩國(guó)關(guān)系和全球衛(wèi)生事業(yè)合作具有重要的戰(zhàn)略意義。衛(wèi)生部積極支持各級(jí)醫(yī)療和科研機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，支持更多的國(guó)際合作。論壇共同主席樊代明院士、曹雪濤院士和NIH臨床中心院長(zhǎng)John I.Gallin博士分別介紹了兩國(guó)基礎(chǔ)與臨床研究的現(xiàn)狀，以及亟待通過(guò)交流合作解決的科研規(guī)范問(wèn)題，讓醫(yī)學(xué)科研人員對(duì)臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究有一個(gè)整體的理念。論壇突破了單一學(xué)科或病種的學(xué)術(shù)會(huì)議界限，以臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究為核心開(kāi)展交叉學(xué)科和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的交流。把基礎(chǔ)科研人員和各臨床學(xué)科專家所共同關(guān)心的基礎(chǔ)與臨床研究、醫(yī)藥科研技術(shù)轉(zhuǎn)化和國(guó)際合作與基金支持等問(wèn)題列入到具體日程。論壇內(nèi)容橫跨基礎(chǔ)和臨床多學(xué)科、多中心，共同探討基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在我國(guó)不但是一次醫(yī)學(xué)科學(xué)的革命，也是一次社會(huì)醫(yī)療保障制度的革命。首先，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)側(cè)重于新的理念，重視基礎(chǔ)研究與臨床的結(jié)合及實(shí)際應(yīng)用，促進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)與社會(huì)健康保障制度的發(fā)展，將使基礎(chǔ)、臨床、企業(yè)和法規(guī)部門在政府的主導(dǎo)下自覺(jué)地聚集起來(lái)，形成一種新型的、符合我國(guó)國(guó)情的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式和社會(huì)健康保障系統(tǒng);其次，我國(guó)在生命科學(xué)領(lǐng)域的一些前沿科學(xué)技術(shù)，如基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組學(xué)、高通量生物芯片等，已經(jīng)完成技術(shù)積累，提供了精良的研究平臺(tái)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)將推動(dòng)這些平臺(tái)進(jìn)入國(guó)際交流和競(jìng)爭(zhēng)，提高我國(guó)臨床相關(guān)研究的應(yīng)用水平，在高層次上實(shí)現(xiàn)“實(shí)驗(yàn)室—病床—公眾健康”的良性循環(huán)。

醫(yī)藥衛(wèi)生科技成果具有高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的特征，成果轉(zhuǎn)化周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大，需要巨額的資金投入。盡管我國(guó)每年有大量醫(yī)學(xué)科研成果獲得省部級(jí)以上科技獎(jiǎng)勵(lì)，但成果轉(zhuǎn)化率小于20%，有效轉(zhuǎn)化率不足8%，與發(fā)達(dá)國(guó)家50%以上的轉(zhuǎn)化率及25%的有效轉(zhuǎn)化率相比有很大的差距。現(xiàn)代企業(yè)具有充足的人力、財(cái)力、物力以及暢通的市場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)與高效的主體功能，高水平的科研成果與現(xiàn)代企業(yè)結(jié)合，科研優(yōu)勢(shì)和主體功能有機(jī)銜接，可以大大縮短成果轉(zhuǎn)化和實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的周期。因此，醫(yī)學(xué)科研單位必須與企業(yè)合作，以技術(shù)入股等形式引進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)投資，利用技術(shù)創(chuàng)新的優(yōu)勢(shì)，將兩者的優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來(lái)，共同選題，共同研究，共同轉(zhuǎn)化，建立產(chǎn)、學(xué)、研、用相結(jié)合的科技成果轉(zhuǎn)化機(jī)制。

目前我國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)主要方向是“創(chuàng)新”，通過(guò)基礎(chǔ)與臨床的結(jié)合，以臨床需求為指引，探討發(fā)病機(jī)制和疾病相關(guān)基因，進(jìn)一步篩選診斷和治療靶點(diǎn);而在國(guó)際上，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)更強(qiáng)調(diào)如何把已有的新技術(shù)、新概念轉(zhuǎn)化為提高臨床診療水平的藥物和方案，特別是轉(zhuǎn)化的中間過(guò)程(包括法規(guī)研究)，以改變新藥、新方案臨床前和臨床評(píng)價(jià)中的僵化過(guò)程[11]。這些措施和努力在我國(guó)的醫(yī)療體制和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)規(guī)劃中尚處于空白階段，亟需自上而下的頂層設(shè)計(jì)和統(tǒng)一協(xié)調(diào)，同時(shí)制定標(biāo)準(zhǔn)化、國(guó)際化的資源共享標(biāo)準(zhǔn)，將我國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究推向國(guó)際前沿。

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