李 峻，肖祥勝

（1.解放軍第458醫(yī)院乳腺科，廣東 廣州 510602 ；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心乳腺科，廣東 廣州 510060）

蒽環(huán)類藥物是高效且被廣泛應(yīng)用的細(xì)胞毒性藥物，但臨床應(yīng)用價(jià)值受到其心臟毒性限制。心肌損傷是其主要特點(diǎn)，有些心肌損傷的特征性指標(biāo)在首次使用蒽環(huán)類藥物時(shí)就能檢測到，即使非常低劑量的蒽環(huán)類藥物即可引起心肌損傷[1]。隨著醫(yī)療水平的提高，晚期乳腺癌患者經(jīng)過手術(shù)治療及術(shù)后放化療等輔助治療后，生存期明顯延長，10年存活率可以達(dá)到80%以上[2]。因此有必要重視這類人群的心臟毒性，然而，患者接受蒽環(huán)類藥物的能力隨著累積劑量的增加而伴隨的心臟毒性問題又成為醫(yī)務(wù)人員及患者面臨的另一個(gè)重大問題，所以如何有效減少、預(yù)防接受蒽環(huán)類藥物治療后心臟毒性成為臨床工作者重點(diǎn)研究的方向。我科從2008年開始，以女性乳腺癌患者術(shù)后輔助化療階段為研究對(duì)象，觀察右丙亞胺對(duì)這類人群的心臟毒性反應(yīng)的早期預(yù)防作用。

1 材料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇 自2008年10月至2009年5月，解放軍第458醫(yī)院乳腺科與中山大學(xué)腫瘤防治中心乳腺科行乳腺癌改良或標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)后行輔助化療患者中，選擇符合所有下述標(biāo)準(zhǔn)的病例入組。

1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）18～60歲，均為首次確診且均無惡性腫瘤病史。（2）病理證實(shí)為浸潤性導(dǎo)管癌。（3）其TNM分期為Ⅱa期及IIb期。（4）行輔助化療術(shù)前患者簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 相關(guān)藥物過敏史者；合并其他腫瘤者、心臟病病史者、嚴(yán)重感染者；器官移植史者；加用曲妥珠單抗等具有心臟毒性藥物者；同時(shí)接受放療及既往接受過化療者；其它可能影響患者入組和評(píng)估結(jié)果的因素。

1.1.4 脫離標(biāo)準(zhǔn) 任何須要停止該方案的副作用或合并癥；患者要求停止該方案。停止該方案后，仍應(yīng)隨訪患者。

本研究共納入117例患者，兩組患者背景資料和疾病狀態(tài)統(tǒng)計(jì)學(xué)上均無差異（P=0.57，秩和檢驗(yàn)），見表1。

表1 117例乳腺癌術(shù)后化療患者背景資料（n）

1.2 治療方法

所有患者均接受選擇使用TE方案（多西他賽75 mg/m2，d1；表阿霉素75 mg/m2，d1），所有患者都要常規(guī)給予6個(gè)周期的輔助化療。其中加用右丙亞胺組（干預(yù)組）61例，單純化療組 56例，中位年齡47歲。干預(yù)組在給予表阿霉素（75 mg/m2）30 min 之前給予右丙亞胺（江蘇奧賽康醫(yī)藥公司，商品名奧諾先）靜滴（30 min 內(nèi)滴完，右丙亞胺∶表阿霉素＝10∶1）。右丙亞胺由江蘇奧賽康公司提供，規(guī)格250 mg/瓶，配有1瓶25 mL 0.167 mmol/L乳酸鈉專有溶劑，按照制造商說明書應(yīng)用。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

心臟事件的評(píng)估：診斷時(shí)（治療前）、治療后每個(gè)周期、治療完成檢查心肌鈣蛋白T（cTnt）、血清肌酸激酶同工酶、超聲心動(dòng)圖， 根據(jù)超聲心動(dòng)圖計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。心臟事件定義為：LVEF 減少≥10%或降低到≤45%；或出現(xiàn)臨床心功能不全。

不良事件監(jiān)護(hù)：不良事件按照通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC）2.0 版進(jìn)行評(píng)估，于每個(gè)周期治療前進(jìn)行。

1.4 隨訪和后繼治療

本組患者無治療死亡，出院后均保持密切隨訪，至2011年5月止。后繼治療均按照乳腺癌綜合診療程序進(jìn)行。未能繼續(xù)治療的患者需記錄原因。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行計(jì)數(shù)資料的卡方檢驗(yàn)（不符合卡方檢驗(yàn)時(shí)采用Fisher確切概率法）和計(jì)量資料的t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

無失訪病例本文。117例患者各項(xiàng)指標(biāo)變化如表2、3、4所示。

2.1 心臟功能狀態(tài)的評(píng)估

應(yīng)用左室射血分?jǐn)?shù)、心肌鈣蛋白T（cTnt）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）為檢測指標(biāo)進(jìn)行心臟毒性狀態(tài)評(píng)估分別見表2、表3、表4。經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組患者治療前左室射血分?jǐn)?shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；干預(yù)組治療前后左室射血分?jǐn)?shù)均無明顯差異（P＞0.05），而化療組治療后左室射血分?jǐn)?shù)有明顯差異（P＜0.05）；兩組患者治療后的左室射血分?jǐn)?shù)均有顯著差異（P＜0.05）。干預(yù)組治療前后CK-MB及cTnT濃度變化不明顯（F=1.02、2.69，P＞0.05）?；熃M患者治療前后CK-MB濃度變化不明顯（F=0.24，P＞0.05），而cTnT的濃度變化則顯著（F=44.20，P＜0.05）。

表2 兩組不同時(shí)間左室射血分?jǐn)?shù)變化（%）

表3 兩組不同時(shí)間cTnT檢測結(jié)果（μg·L-1，±s）

表3 兩組不同時(shí)間cTnT檢測結(jié)果（μg·L-1，±s）

組別 n 治療前 治療1周期 治療3周期 治療完成 治療半年 治療1年 治療2年干預(yù)組 61 3.2±1.7 4.1±1.2 4.5±1.3 5.8±1.5 6.1±1.1 5.9±1.3 6.4±1.5化療組 56 5.2±1.1 7.5±2.2 11.3±3.4 17.6±4.5 22.2±4.8 24.9±2.7 28.4±8.5

表4 兩組不同時(shí)間CK-MB檢測結(jié)果（IU·L-1，±s）

表4 兩組不同時(shí)間CK-MB檢測結(jié)果（IU·L-1，±s）

組別 n 治療前 治療1周期 治療3周期 治療完成 治療半年 治療1年 治療2年干預(yù)組 61 77.9±10.7 71.6±11.0 78.3±8.7 73.4±12.2 80.1±11.9 82.8±12.7 80.1±10.6化療組 56 79.4±20.1 83.5±17.3 84.3±13.4 80.6±14.7 89.2±15.5 86.9±12.4 88.4±18.7

2.2 毒副反應(yīng)的比較

兩組患者在非心臟毒性的比較上可以看出，在總的毒性和3/4級(jí)毒性上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Fisher精確檢驗(yàn)），這說明應(yīng)用 右丙亞胺不增加表阿霉素的非心臟毒性反應(yīng)。見表5。

3 討論

腫瘤病人化療過程中，心臟毒性是潛在的非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，直接關(guān)系到病人的化療效果及預(yù)后。蒽環(huán)類藥物是一類對(duì)造血系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體腫瘤具有高效作用的、療效確切的抗癌藥物，在臨床化療方案中呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系。但存在劑量累積性心臟毒性，限制了其在臨床上的長期應(yīng)用[3]。蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的損傷是不可逆的、進(jìn)展性的，降低心臟功能，從而導(dǎo)致臨床明顯的心功能不全的發(fā)生，通常在用藥后1周至3月內(nèi)出現(xiàn)[4]，這種心功能不全的進(jìn)展最終導(dǎo)致患者嚴(yán)重不可逆的活動(dòng)能力的喪失，從而增加死亡率。

由于蒽環(huán)類藥物的推廣及惡性腫瘤患者生存期的顯著延長，該類藥物的使用越來越廣泛，因此其相關(guān)的心臟毒性將來會(huì)顯得尤為重要。同時(shí)，蒽環(huán)類藥物現(xiàn)在作為生物制劑（如曲妥珠單抗）的序貫用藥，而這些藥物本身即具有心臟毒性。本試驗(yàn)采用化療之前給與右丙亞胺對(duì)女性乳腺癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療，并未發(fā)生嚴(yán)重的心臟事件，這說明配伍應(yīng)用表阿霉素的同時(shí)給予右丙亞胺可以降低兩藥合用帶來的心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

右丙亞胺是美國FDA批準(zhǔn)的惟一蒽環(huán)類藥物的心臟保護(hù)劑， 已進(jìn)入美國腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南。蒽環(huán)類藥物的早期心臟毒性作用表現(xiàn)為心肌細(xì)胞水腫、變性，此時(shí)仍為可逆性改變，進(jìn)一步則出現(xiàn)心肌細(xì)胞溶解、肌纖維溶解，肌漿網(wǎng)畸變，或?yàn)槔w維組織取代，甚至壞死，心肌細(xì)胞損傷可致心力衰竭，長期心力衰竭也會(huì)引起心肌損傷，二者互為因果。此即蒽環(huán)類藥物的遲發(fā)性心臟毒性，嚴(yán)重的可發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病甚至出現(xiàn)心力衰竭，此為不可逆性心肌病變[5]。右丙亞胺被認(rèn)為是通過鐵螯合從而起心臟保護(hù)作用，防止蒽環(huán)類藥物-鐵離子螯合物的形成及由此產(chǎn)生的自由基，自由基可導(dǎo)致周圍心肌組織的氧化損傷。心臟不像其它大多數(shù)器官，缺乏足夠的清除機(jī)制，導(dǎo)致它特別容易受自由基的攻擊[6]。在每次給予蒽環(huán)類藥物的同時(shí)使用右丙亞胺已在幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中被證實(shí)可以顯著降低心臟毒性[2]。

本文在女性乳腺癌患者術(shù)后輔助化療階段加用右丙亞胺，觀察其心臟功能的變化，不僅觀察心臟超聲波檢測下的心功能變化，同時(shí)檢測相關(guān)血清生化指標(biāo)了解其損傷程度。檢測心臟毒性最有效的手段為心內(nèi)膜活檢，屬有創(chuàng)性檢查且臨床上難以大規(guī)模開展。目前，監(jiān)測心臟毒性的手段主要靠心臟超聲、心電圖、臨床癥狀或心肌酶譜檢測。干預(yù)組治療結(jié)束， LVEF未見明顯改變，而化療組LVEF則明顯降低。表明右丙亞胺與表阿霉素聯(lián)合應(yīng)用治療乳腺癌由阿霉素對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)基本沒有影響，右丙亞胺能顯著降低由表阿霉素引起的充血性心力衰竭發(fā)生率。本研究中干預(yù)組有1例患者發(fā)生2級(jí)充血性心衰，但與化療組中4例3至4級(jí)心衰比較，其程度仍較輕。

cTnT是心肌組織特有的—種調(diào)節(jié)蛋白，在心肌中以游離型(約5%)和結(jié)合形式(約95%)存在。兩組患者治療前后CK-MB濃度變化不明顯，干預(yù)組治療前后cTnT濃度變化不明顯而化療組治療前后cTnT的濃度變化則顯著，提示在判斷蒽環(huán)類藥物引起的心肌毒性方面，cTnT較我們常規(guī)的心肌酶譜更敏感。當(dāng)心肌受損時(shí)游離型cTnT首先逸出細(xì)胞外進(jìn)入血循環(huán)而被檢出，并隨心肌損傷加重，兩種類型cTnT血清濃度升高，可作為反映心肌損傷的一種高敏感性、高特異性的標(biāo)志物[7]。我們的研究發(fā)現(xiàn)在即使CK-MB沒有明顯變化，而 cTnt 則發(fā)生了明顯的變化。這說明由于心臟的強(qiáng)大代償能力，常規(guī)使用的CK-MB在發(fā)生嚴(yán)重心肌損傷前變化不明顯，作為檢測蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性的指標(biāo)敏感性較差。

研究顯示右丙亞胺基本不產(chǎn)生新的毒性或增加蒽環(huán)類藥物的毒性程度。但血液毒性的發(fā)生率則有所增加。本研究中干預(yù)組中3/4級(jí)血液毒性略高于化療組，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后兩組沒有差異，分析原因可能是我們的樣本量比較少的緣故。充血性心力衰竭患者的生活質(zhì)量與普通人群及其他慢性并患者（如關(guān)節(jié)炎）相比，生活質(zhì)量明顯較差，社會(huì)功能與精神健康的損害也較嚴(yán)重[8]。因此，右丙亞胺能有效改善接受蒽環(huán)類藥物治療的患者生活質(zhì)量，有較好的風(fēng)險(xiǎn)/效益比率。

表5 兩組副反應(yīng)的比較（n=117）

本研究通過對(duì)使用表阿霉素化療方案的乳腺癌患者在化療前使用右丙亞胺的前瞻性對(duì)照研究，提示合用右丙亞胺組的心臟毒性明顯降低，且不增加其毒性反應(yīng)，使化療更加安全，故建議對(duì)乳腺癌患者術(shù)后采用含蒽環(huán)類藥物輔助化療時(shí)聯(lián)用右丙亞胺。但本研究經(jīng)過入選標(biāo)準(zhǔn)排除了部分病例，對(duì)使用赫賽汀、曲妥珠單抗的病例未涉及，值得進(jìn)一步研究。

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