氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療短暫性腦缺血發(fā)作近遠(yuǎn)期療效觀察

林 暉

(防城港市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西防城港538021)

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)為短暫性、可逆、局部的腦血流循環(huán)障礙，是臨床常見(jiàn)的急癥，也是腦梗死主要危險(xiǎn)因素之一。未經(jīng)治療的TIA約有1/3以上患者以后發(fā)展為腦梗死。TIA頻繁發(fā)作者48 h內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中的概率可達(dá)50%［1］，因此，控制TIA是預(yù)防或推遲腦梗死發(fā)生的重要措施之一。在臨床上TIA應(yīng)給予積極、合理的治療。本院從2006年起采用氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療TIA，取得較好的近遠(yuǎn)期效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2006年1月至2011年6月在本院門(mén)急診和神經(jīng)內(nèi)科就診診斷為T(mén)IA的患者351例。入選病例均符合TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為首次發(fā)作者，臨床表現(xiàn)為偏癱、感覺(jué)障礙、短暫性失語(yǔ)、眩暈、卒倒發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、交叉性癱瘓等［2］。所有病例均排除嚴(yán)重肝腎功能損害、出血傾向等抗凝藥物使用禁忌，經(jīng)顱腦CT檢查無(wú)其他顱內(nèi)疾患，如腦梗死、腦出血者。其中男195例，女156例;年齡在 45～78歲，平均 66.98歲;既往史:高血壓93例，糖尿病52例，冠心病21例，高脂血癥91例，另54例無(wú)特殊病史。351例TIA患者隨機(jī)分為治療組(176例)和對(duì)照組(175)例。兩組患者在年齡、性別、血脂、基礎(chǔ)疾病(高血壓、冠心病、糖尿病)等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)(表 1)。

1.2 治療方法 對(duì)照組在對(duì)癥、病因治療(降壓、降糖、調(diào)脂、戒煙酒等)的基礎(chǔ)上給予氯吡格雷75 mg/d。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀20 mg/d，同時(shí)對(duì)病因進(jìn)行相應(yīng)治療和高危因素治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 近期療效觀察1周，基本治愈:治療后3 d內(nèi)TIA得到控制;有效:發(fā)作在3～5 d內(nèi)控制;無(wú)效:治療后7 d內(nèi)未控制;惡化:發(fā)展為腦梗死?？傆行?(基本治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效 遠(yuǎn)期療效隨訪3個(gè)月至5年不等，再發(fā)TIA、非致死性腦梗死的發(fā)生率。

1.3.3 藥物不良反應(yīng) 治療期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，凝血四項(xiàng)，肝、腎功能，并觀察皮膚黏膜，內(nèi)臟出血情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近遠(yuǎn)期療效 兩組患者近期療效經(jīng)秩和檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=3.7205，P ＞0.05);遠(yuǎn)期療效則治療組再發(fā)TIA、非致死性腦梗死的發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.05)(表2)。

表2 兩組患者近遠(yuǎn)期療效比較

2.2 藥物不良反應(yīng) 治療組和對(duì)照組各有2例出現(xiàn)皮下出血點(diǎn)，經(jīng)加用止血藥后好轉(zhuǎn)，無(wú)需停藥;治療組有11例出現(xiàn)門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，給予護(hù)肝治療，無(wú)需停藥，復(fù)查不再繼續(xù)增高。

3 討論

3.1 TIA的發(fā)生機(jī)制 TIA是腦血管功能障礙所致的一過(guò)性局灶性神經(jīng)缺血，是可逆性神經(jīng)功能缺損。TIA的發(fā)生有突發(fā)性、完全緩解性、局灶性、反復(fù)發(fā)作性、無(wú)梗死性、預(yù)警性等特征［3］。其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，主要有以下學(xué)說(shuō):動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成，微栓子學(xué)說(shuō)，血流動(dòng)力學(xué)障礙，盜血綜合征學(xué)說(shuō)等［4］。尤其動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成和微栓塞學(xué)說(shuō)更具有重要地位，專(zhuān)家根據(jù)微栓子學(xué)說(shuō)采用抗血小板凝聚藥物治療TIA已取得較滿(mǎn)意的效果［5-6］。有研究發(fā)現(xiàn)［7］，TIA發(fā)作患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率明顯高于同齡的健康人群，頸動(dòng)脈狹窄程度和粥樣硬化斑塊的形態(tài)、程度也與TIA發(fā)作和完全性腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，采用他汀類(lèi)藥物治療能收到良好的預(yù)防缺血性腦血管病的作用。

3.2 氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療TIA作用 三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白水平的增高是動(dòng)脈硬化重要因素之一，TIA發(fā)作與動(dòng)脈粥樣硬化和微血栓形成密切相關(guān)，由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落形成栓子，阻塞小動(dòng)脈反射性刺激小動(dòng)脈痙攣，使腦部區(qū)域性缺血而出現(xiàn)腦缺血癥狀。另外，脫落斑塊的血管內(nèi)膜下基質(zhì)暴露，使纖維蛋白原和血小板黏附、激活并聚集，形成了富含血小板及纖維蛋白原的新的動(dòng)脈血栓，以上表現(xiàn)可反復(fù)出現(xiàn)［8］。栓塞血管內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激可分泌大量溶栓酶，使小栓子溶解，血管再通，臨床癥狀緩解。因此，抗血小板、穩(wěn)定血管內(nèi)易損斑塊是阻斷TIA發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵所在，治療組從TIA的發(fā)病機(jī)制入手，應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療獲得良好的效果。

血小板激活的兩個(gè)重要通路為血栓素A2和二磷酸腺苷，氯吡格雷是二磷酸腺苷受體拮抗劑，通過(guò)其活性代謝產(chǎn)物不可逆、選擇性地與血小板膜表面的二磷酸腺苷受體結(jié)合，從而阻斷二磷酸腺苷對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，使二磷酸腺苷介導(dǎo)的(GP)Ⅱb/Ⅲa受體活化受阻，達(dá)到抗血小板聚集的作用。

阿托伐他汀是新一代他汀類(lèi)降脂藥，國(guó)外研究證實(shí)阿托伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)作用，其機(jī)制除降脂作用外，可能還與抗感染、抗氧化、改善內(nèi)皮功能等作用有關(guān)［9］。其作用機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面:①抑制膽固醇合成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶是膽固醇生物合成初期階段的限速酶，阿托伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，它能可逆性地抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原從而抑制膽固醇的生物合成。②減輕炎性反應(yīng)及再灌注損傷。該藥通過(guò)調(diào)整細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，減少炎性因子產(chǎn)生，減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中炎性細(xì)胞的數(shù)量，從而促進(jìn)卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)，減輕脂蛋白氧化和自由基損傷［10］。③促進(jìn)腦缺血后血管再生。研究表明［11］，阿托伐他汀能刺激血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的增生，促進(jìn)腦缺血后血管再生，加速卒中神經(jīng)功能的恢復(fù)。

治療組出現(xiàn)TIA首次發(fā)作后在對(duì)癥治療和病因治療的基礎(chǔ)上采用氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療，利用氯吡格雷對(duì)抗血小板聚集，阿托伐他汀減輕炎性反應(yīng)和再灌注及促進(jìn)缺血后血管再生的作用，使TIA患者在短期能達(dá)到良好的恢復(fù)，總有效率達(dá)85%以上。在短期療效的基礎(chǔ)上繼續(xù)應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀，達(dá)到減少血小板的聚集，抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能及降低三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白水平和穩(wěn)定血管斑塊在治療TIA中獲得良好的治療效果。治療組通過(guò)3個(gè)月至5年隨訪，結(jié)果長(zhǎng)期療效在防止TIA再發(fā)和腦梗的發(fā)生，故氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療TIA值得臨床推廣應(yīng)用。

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